五、胃肠肿瘤
（一）胃癌
胃癌（gastric carcinoma）是人类最常见的恶性肿瘤之一。但各国和各地区发病率不一致。日本、中国、哥伦比亚、芬兰等国家和我国的西北、东北和东南沿海地区为高发区，某些地区已占恶性肿瘤死亡率的首位。胃癌好发于40～60岁，男多于女。
病因及发病机制 幽门螺杆菌（HP）与胃癌的关系备受关注。HP感染致黏膜损伤，腺体萎缩，胃酸分泌减少，其他细菌得以生长繁殖可使硝酸盐还原为亚硝酸盐，进而合成具有致癌效应的N-亚硝基化合物增多。HP可活化乙醇脱氢酶致乙醛生成增加，乙醛可造成黏膜上皮和DNA损伤。抗HP抗体阳性的胃病患者中胃癌的发病率显著增加。
环境因素和饮食因素在胃癌发生过程中的作用不容忽视。胃癌高发区的日本人移居到胃癌低发的美国夏威夷后，其后代胃癌发病率逐渐下降并接近当地居民的胃癌发病率水平，提示胃癌发病可能与土壤地质因素、饮食习惯和食物构成成分的差异有密切关系。高盐饮食、好食熏制鱼肉食品、霉菌感染食物及环境和体内N-亚硝基化合物前体成分如亚硝酸盐等增多均与胃癌发生呈不同程度的相关。
胃癌发生过程中的基因变化已多有阐述。癌基因如c-myc、erb-B2的过度表达，抑癌基因如p53、K-ras和APC（adenomatous polyposis coli）的突变和缺失已得到证实。但其相互调控和作用机制尚待研究。
某些癌前病变如慢性萎缩性胃炎、胃息肉、慢性胃溃疡、恶性贫血、残胃等在持续长久的损伤和再生过程中，导致胃腺颈部和胃小凹底部的干细胞反复增生，化生、异型增生乃至癌变。
病理变化和类型 胃癌好发于胃窦部、胃小弯及前后壁，其次贲门部。依据癌组织侵及深度，将其分为早期胃癌和进展期胃癌。
1.早期胃癌 不论范围大小，是否有周围淋巴结转移，癌组织只限于黏膜层或黏膜下层者均称为早期胃癌。局限于黏膜固有膜者称黏膜内癌，浸润至黏膜下层者称黏膜下癌。病变直径＜0.5 cm者称微小癌。0.6～1.0 cm者称小胃癌。早期胃癌术后五年生存率＞90%，微小癌和小胃癌术后五年生存率达100%。
早期胃癌肉眼观可分三种类型。
（1）隆起型（Ⅰ型）：病变隆起如息肉状，高出黏膜相当于黏膜厚度2倍以上，有蒂或无蒂。
（2）表浅型（Ⅱ型）：病变无明显隆起和凹陷，局部黏膜变化轻微。此型可再细分为：①表浅隆起型（Ⅱa型）；稍隆起，但高度＜黏膜厚度的2倍；②表浅平坦型（Ⅱb型）；③表浅凹陷型（Ⅱc型）（图8-8），较周围黏膜稍凹陷伴糜烂。
图8-8 早期胃癌（表浅凹陷型）
（3）凹陷型（Ⅲ型）：病变有明显凹陷或溃疡，但限于黏膜下层，此型多见。
组织学分型，管状腺癌最多见，其次为乳头状腺癌及印戒细胞癌，未分化癌少见。
2.进展期胃癌 癌组织侵达肌层或更深者，不论其有否淋巴结转移，均称为进展期胃癌。也称为中、晚期癌。
肉眼观通常分为三种类型。
（1）息肉型或蕈伞型：多为早期隆起型发展而致，病变向腔内生长，呈结节状、息肉状或菜花状，表面常有溃疡形成（图8-9）。
图8-9 胃癌（息肉型）
菜花状肿物突向胃腔
图8-10 胃癌（溃疡型）
溃疡边缘隆起、不规则，底部污秽
（2）溃疡型：多为早期凹陷型发展而致。病变处组织坏死脱落形成溃疡。底部常浸润性生长，边缘隆起呈火山口状，质脆，易出血（图8-10）。需与慢性消化性溃疡鉴别（表8-1）。
表8-1 消化性溃疡与溃疡型胃癌的肉眼区别
（3）浸润型：癌组织在胃壁内局部弥漫性浸润生长，与周围组织无明显界限，弥漫浸润时胃壁增厚、变硬、皱襞大多消失、弹性减退、胃腔缩小，形状如同皮革制成的囊袋，称为革囊胃（linitis plastica）（图8-11）。
进展期胃癌的组织学类型分为乳头状腺癌或管状腺癌（图8-12）伴不同程度（高、中、低）分化、黏液腺癌、印戒细胞癌和未分化癌等。
依据胃癌组织发生不同将其分为肠型和胃型。肠型胃癌由肠化上皮发生，多伴肠上皮化生，尤结肠上皮化生，分泌黏液量少，主要为唾液酸黏液和硫酸黏液，多为高分化腺癌；胃型胃癌由非肠化上皮发生，少伴肠上皮化生，分泌黏液量多，多为中性黏液，多为印戒细胞癌或黏液腺癌。
图8-11 胃癌（浸润型）
胃壁明显增厚呈胶冻状，皱襞消失，与周围组织无明显界限
图8-12 胃管状腺癌
腺癌组织排列呈腺管状，不规则，在胃壁内浸润性生长
扩散途径
1.直接扩散 癌组织浸润到浆膜层后可直接扩散至邻近器官和组织，与癌所在部位相关。胃窦癌可侵犯十二指肠大网膜、肝左叶和胰腺等；贲门胃底癌可侵犯食管、肝和大网膜等。(https://www.daowen.com)
2.淋巴道转移 依淋巴回流顺序，由近及远，由浅及深发生淋巴结转移。以胃小弯侧胃冠状静脉旁和幽门下淋巴结最多见，进一步可转移至腹主动脉旁、肝门处淋巴结而达肝脏。转移到胃大弯处淋巴结可进一步累及大网膜淋巴结。晚期经胸导管转移至左锁骨上淋巴结。早期胃癌可经淋巴道转移，但少见。
3.血道转移 多晚期，常经门静脉转移到肝，其次为肺、骨及脑。
4.种植性转移 胃癌，尤其是胃黏液腺癌或印戒细胞癌浸透浆膜后脱落，似播种样种植于大网膜、直肠膀胱陷凹及盆腔器官的腹膜等处。最常种植部位为卵巢，多双侧，称Krukenberg瘤，即转移性卵巢黏液癌，也可经淋巴道或血道转移而致。
临床病理联系 早期胃癌多无明显临床症状。进展期胃癌可出现食欲不振、消瘦、无力、贫血等。上腹部疼痛逐渐加重，且与进食无明确关系或进食后加重。侵及血管可出血、呕血或便血，甚至大出血。贲门癌可导致吞咽困难。幽门癌可引起幽门梗阻。浸透浆膜可穿孔导致弥漫性腹膜炎。扩散或转移可引起如腹水、黄疸等相应症状。
（二）大肠癌
大肠癌（carcinoma of the large intestine）又可称结直肠癌（colorectal cancer），为北美、西欧等发达国家最常见的恶性肿瘤之一。也是我国常见的恶性肿瘤，且由于近年来饮食结构的变化，发病率逐年增加。我国发病年龄多在30～50岁，且趋向年轻化。男性稍多于女性。
病因及发病机制 环境因素和遗传因素与大肠癌的发生密切相关。
环境因素中，高脂肪、高蛋白和低纤维饮食与大肠癌的发生密切相关，其可引致肠道菌丛比例失调、肠道排空时间改变和胆酸、氨基酸、中性胆固醇等物质数量和性质的变化。厌氧菌如梭状芽胞杆菌通过酶的作用使胆酸、氨基酸转化为致癌物和促癌物，而低纤维饮食致肠排空延缓，使细菌与胆酸、氨基酸等作用时间延长，致癌物与黏膜上皮接触时间长而易使细胞发生转化。分子机制的研究表明，在大肠癌发生过程中的不同阶段出现癌基因如k-ras、c-myc等的突变或过表达，抑癌基因如APC、DCC（deleted in colorectal cancer）、MCC（mutated in colorectal cancer）、p53、p16等的缺失或突变，从而导致癌的发生。遗传因素中，已检测到家族性腺瘤性息肉病癌变过程中，肿瘤抑制基因APC出现缺失或突变；遗传性非息肉病性结、直肠癌的发生是由于HNPCC（hereditary nonpolyposis colorectal cancer）基因异常，表现为基因修复性缺陷而导致复制错误，从而导致细胞异常增殖而形成癌。
某些癌前病变或慢性疾病与大肠癌关系密切。肿瘤性息肉如管状腺瘤、绒毛状腺瘤及管状绒毛状腺瘤，尤绒毛状腺瘤，癌变率可达40%；家族性腺瘤性息肉病发的癌变危险性达100%。慢性溃疡性结肠炎、肠血吸虫病及克罗恩病等可通过黏膜上皮异常增生而发生癌变。
病理变化 大肠癌好发部位为直肠和乙状结肠，其次为盲肠和升结肠，再次为降结肠和横结肠。少数患者呈多发性，常与多发性息肉癌变所致。
癌限于黏膜下层，无淋巴结转移称早期大肠癌。侵犯肌层者称进展期大肠癌，肉眼可分四型。
1.隆起型 或称息肉型、蕈伞型，肿瘤向腔内外生性生长（图8-13），有蒂或无蒂，好发于右半结肠。
图8-13 结肠隆起型腺癌
2.溃疡型 肿瘤表面形成溃疡，可深达肌层，外形如火山口状，伴坏死，好发于直肠和乙状结肠。
3.浸润型 肿瘤在肠壁各层浸润性生长，伴纤维组织增生，致肠壁增厚、狭窄，好发于直肠和乙状结肠。
4.胶样型 外观及切面均呈半透明胶冻状，好发于右侧结肠和直肠。
组织学可分为腺癌（乳头状或管状）伴不同程度分化、黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞癌等。以腺癌为最多见，腺鳞癌、鳞癌见于直肠与肛管周围。
扩散和转移
1.局部扩散 癌侵及浆膜后可直接累及相邻组织和器官，如腹膜、腹膜后组织、膀胱、子宫和输尿管等，与癌所在部位相关。
2.淋巴道转移 先转移至肠旁淋巴结，再至肠系膜周围及根部淋巴结，晚期可转移到腹股沟、直肠前凹及锁骨上淋巴结。
3.血道转移 晚期易通过门静脉转移至肝，也可经体循环到肺、脑、骨骼等处。
4.种植性转移 癌组织穿透肠壁后脱落种植，常见部位为膀胱直肠凹和子宫直肠凹。
分期和预后 分期依据大肠癌在肠壁的侵及深度以及有否局部淋巴结及远处脏器转移。预后与分期有关（表8-2）。
表8-2 大肠癌分期及预后（Dukes改良分期）
临床病理联系 早期多无明显症状，随肿瘤增大和并发症而出现排便习惯与粪便形状的变化如便秘和腹泻交替，腹部疼痛，腹部肿块，后期出现贫血、消瘦、腹水及恶病质。各种症状中以便血最多见。右侧结肠癌可出现腹部肿块及贫血和中毒症状；左侧易出现狭窄和梗阻伴腹痛、腹胀、便秘和肠蠕动亢进。
（三）胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是起源于胃肠道间质中具有自主起搏功能和多向分化潜能的Cajal或Cajal前体细胞。GIST是胃肠道最常见的原发性间叶肿瘤，多年以前诊断的胃肠道平滑肌瘤和平滑肌肉瘤中多为GIST。该肿瘤以老年人多见，中位年龄55～60岁。男女发病率相似。
病因和发病机制 GIST的病因不明，但其发病的分子机制经过多年研究已基本明确。80%～85%GIST中存在c-kit基因突变，c-kit基因编码145 kD的跨膜蛋白，具有受体酪氨酸激酶活性。ckit基因突变主要发生于第11号外显子（66．1%），第9号外显子（13．0%）、第13号外显子（1．2%）和第17号外显子（0．6%）也可发生。该基因突变后可在细胞膜上表达过量的KIT蛋白。KIT与其配体干细胞因子（stem cell factor，SCF）结合后导致其酪氨酸激酶被激活，引起胞质内一系列的底物磷酸化，这些底物作为激酶或信号传导分子，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，最终导致恶性转化。有15%左右的GIST可出现血小板源生长因子受体α（PDGFRα）突变，突变后也有受体酪氨酸激酶活化，与c-kit基因突变信号传导途径相似。
病理变化 GIST主要发生在胃（60%），其次为小肠（25%），还可见于直肠（5%），食管（2%）以及阑尾、肠系膜、网膜和腹膜后。肿瘤多为圆形或卵圆形，边界清楚，单发或多发，直径数毫米至20 cm不等，切面灰白或棕褐色，质地软硬不一，常有出血、坏死。肿瘤可向腔内突起，也可向壁外突出。
光镜下，肿瘤组织主要由梭形细胞和上皮样细胞两种成分组成。梭形成分呈束状、栅栏状、漩涡状排列，上皮样细胞呈巢状、腺泡状或弥漫排列。按两种细胞的比例不同，分为梭形细胞型（占70%）、上皮样细胞型（占20%）和混合细胞型（占10%）。该肿瘤具有特征性的免疫组化标志，即CD117阳性，阳性率达90%以上。阳性产物（KIT酪氨酸激酶受体蛋白）表达于细胞膜。Dog-1和CD34蛋白在GIST中也有很高的阳性率。部分病例可呈S-100蛋白和SMA阳性，表明肿瘤可向神经纤维和平滑肌分化。
临床病理联系 GIST发病早期常无任何自觉症状，随着肿瘤不断生长，临床上才出现相应的症状，症状表现取决于肿瘤的大小、位置、生长方式等。多数患者可表现为消化道出血，以便血为主，部分患者可有贫血；此外，患者可有腹部肿块，部分伴有腹痛。小肠GIST患者以肠梗阻为主要表现，部分肿瘤易发生中心性坏死，引起肠穿孔。此外患者可见便秘、体重减轻、厌食、发热等非特异性症状。
GIST的生物学行为与肿瘤部位、体积大小和核分裂数多少有密切关系。一般认为发生于小肠的GIST复发转移的危险度高于发生于胃者；肿瘤直径＞5 cm者核分裂多的危险度高，＞10 cm和有自发破裂的GIST均为高危险度肿瘤。GIST复发转移的危险因素见表8-3。
表8-3 原发于胃的GIST的复发转移危险度
*HPF，高倍视野。
近年发现酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Gleevec）是一种对GIST有特殊疗效的靶向治疗药物。该药物对复发和转移GIST的有效率可达90%以上。因此，GIST是实体肿瘤中从分子病理诊断到靶向药物治疗应用的良好范例。