三、肝硬化
肝硬化（liver cirrhosis）是各种慢性肝病发展到晚期的不可逆的形态改变。肝细胞弥漫性变性坏死，纤维组织增生和肝细胞结节状再生这三种改变反复交错进行，最终导致肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变形、变硬而形成肝硬化。肝硬化早期患者一般可无明显临床表现，后期则出现一系列不同程度的门静脉高压和肝功能障碍。
病因及发病机制 肝硬化的病因很多，以下几种因素均可引起肝硬化。
1.病毒性肝炎 在我国，病毒性肝炎，特别是慢性乙型肝炎和丙型肝炎，是引起肝硬化的主要原因。其中大部分发展为门脉性肝硬化。
2.慢性酒精中毒 慢性酒精中毒是欧美国家肝硬化的主要原因。据统计，在西方发达国家，因酒精性肝病引起的肝硬化可占总数的60%～70%。
3.营养缺乏 动物实验表明，食物中缺乏胆碱或甲硫氨酸的动物易出现脂肪变性和肝硬化。
4.毒物中毒 长期接触某些化学毒物如砷、四氯化碳、黄磷、锌及某些药物，用可引起肝硬化。
肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化。正常肝组织间质的胶原（Ⅰ和Ⅲ型）主要分布在门管区和中央静脉周围。肝硬化时Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。肝硬化的大量胶原来自位于窦状隙（Disse腔）的贮脂细胞（Ito细胞），该细胞增生活跃，可转化成纤维母细胞样细胞。以下几种因素均可引起胶原的合成及沉着：①炎症细胞释放的细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α，TNF-β）和白介素-1（IL-1）；②受损伤的星形细胞、内皮细胞、肝细胞、胆管上皮细胞产生细胞因子；③细胞外基质的破坏；④毒素对星形细胞的直接作用。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时，称为肝纤维化。为可复性病变，如果病因消除，纤维化尚可被逐渐吸收。如果继续进展，小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接，使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。
国际上按形态将肝硬化分为：小结节型、大结节型、大小结节混合型及不全分隔型肝硬化（为肝内小叶结构尚未完全改建的早期硬变）。我国常采用的是结合病因、病变特点以及临床表现的综合分类方法，分为：门脉性、坏死后性、胆汁性、淤血性、寄生虫性和色素性肝硬化等。以上除坏死后性相当于大结节及大小结节混合型外，其余均相当于小结节型。其中门脉性肝硬化最常见，其次为坏死后性肝硬化。其他类型较少见。
（一）门脉性肝硬化
门脉性肝硬化（portal cirrhosis）为各型肝硬化中最常见者，占所有肝硬化的50%以上。
病理变化 肉眼观，早、中期肝体积正常或略增大，质地正常或稍硬。后期肝体积缩小，重量减轻，由正常的1 500 g减至1 000 g以下。肝硬度增加，表面呈颗粒状或小结节状，大小相仿，最大结节直径不超过1.0 cm（图8-21）。切面见小结节周围为纤维组织条索包绕。结节呈黄褐色（脂肪变）或黄绿色（淤胆）弥漫分布于全肝。
图8-21 门脉性肝硬化
切面见小结节大小相仿，周围为纤维组织条索包绕
光镜下，正常肝小叶结构被破坏，由广泛增生的纤维组织将肝小叶分割包绕成大小不等、圆形或椭圆形肝细胞团，称为假小叶（图8-22）。假小叶内肝细胞排列紊乱，可有变性、坏死及再生现象。再生的肝细胞体积较大，核大染色较深，常出现双核肝细胞；中央静脉缺如、偏位或有两个以上。假小叶外周增生的纤维组织中有多少不等的慢性炎症细胞浸润，小胆管受压而出现胆汁淤积现象，同时也可见到新生的细小胆管和无管腔的假胆管。
图8-22 门脉性肝硬化
纤维组织将肝小叶分割包绕成大小不等的假小叶
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1.门脉高压症 主要是由于肝的正常结构被破坏，肝内血液循环被改建造成的。其原因有：①窦性阻塞：由于肝内广泛的结缔组织增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，使门静脉循环受阻；②窦后性阻塞：假小叶及纤维结缔组织压迫小叶下静脉和门静脉分支，使肝窦内血液流出受阻，继而阻碍门静脉血液流入肝血窦；③窦前性阻塞：肝动脉小分支与门静脉小分支在汇入肝窦前形成异常吻合，使压力高的动脉血流入门静脉。
门静脉压升高后，胃、肠、脾等器官的静脉血回流受阻。晚期因代偿失调，可造成如下后果。
（1）慢性淤血性脾肿大：有70%～85%患者会出现脾肿大。肉眼观，脾肿大，重量多在500 g以下，少数可达800～1 000 g。质地变硬，包膜增厚，切面呈褐红色。光镜下，脾窦扩张，窦内皮细胞增生、肿大，脾小体萎缩。红髓内有含铁血黄素沉着及纤维组织增生，形成黄褐色的含铁结节。脾肿大后可引起脾功能亢进。
（2）胃肠淤血、水肿：影响消化、吸收功能，导致患者出现腹胀，食欲不振等症状。
（3）腹水：在晚期出现，为淡黄色透明的漏出液，量较大，以致腹部明显膨隆。腹水形成原因主要有：①门静脉高压使门静脉系统的毛细血管流体静压升高，液体自窦壁漏出，部分经肝包膜漏入腹腔；②肝细胞合成白蛋白功能降低，导致低蛋白血症，使血浆胶体渗透压降低；③肝灭能作用降低，血中醛固酮、抗利尿激素水平升高，引起水、钠潴留；④小叶下静脉受压和中央静脉的管腔闭塞，使肝窦内压力升高，淋巴液生成增多，部分经肝表面漏入腹腔。
（4）侧支循环形成：门静脉压升高使部分门静脉血经门体静脉吻合支绕过肝脏直接通过上、下腔静脉回到右心（图8-23）。主要的侧支循环和合并症有：①食管下段静脉丛曲张、出血：途径是门静脉→胃冠状静脉→食管静脉丛→奇静脉→上腔静脉。如食管下段静脉丛曲张发生破裂可引起大呕血，是肝硬化患者常见的死因之一。②直肠静脉（痔静脉）丛曲张：途径是门静脉→肠系膜下静脉→痔静脉→髂内静脉→下腔静脉。该静脉丛破裂常发生便血，长期便血可引起贫血。③脐周及腹壁静脉曲张：门静脉→脐静脉→脐周静脉网→腹壁上、下静脉→上、下腔静脉。脐周静脉网高度扩张，形成俗称“海蛇头”（caput medusae）的现象。
图8-23 肝硬化时侧支循环模式图
2.肝功能不全 主要是肝细胞长期反复受损的结果。由此而引起的临床表现如下。
（1）对激素的灭能作用减弱：由于肝对雌激素灭能作用减弱，导致雌激素水平升高，体表的小动脉末梢扩张形成蜘蛛状血管痣和肝掌（患者手掌大、小鱼际处常发红，加压后褪色）。此外，男性患者可出现睾丸萎缩、乳腺发育症。女性患者出现月经不调，不孕等。
（2）出血倾向：患者有鼻出血、牙龈出血、黏膜、浆膜出血及皮下淤斑等。主要由于肝合成凝血酶原、凝血因子和纤维蛋白原减少以及脾肿大、脾功能亢进，血小板破坏过多所致。
（3）胆色素代谢障碍：因肝细胞坏死及肝内胆管胆汁淤积而出现肝细胞性黄疸，多见于肝硬化晚期。
（4）蛋白质合成障碍：肝细胞受损伤后，合成蛋白质的功能降低，使血浆蛋白减少。同时由于从胃肠道吸收的一些抗原性物质不经肝细胞处理，直接经过侧支循环进入体循环，刺激免疫系统合成球蛋白增多，故出现血浆白／球蛋白比值降低甚至倒置现象。
（5）肝性脑病（肝昏迷）：是肝功能极度衰竭的结果，主要由于肠内含氮物质不能在肝内解毒而引起的氨中毒，是导致肝硬化患者死亡的又一重要原因。
结局 肝硬化时肝组织结构已被增生的纤维组织所改建，不易完全恢复原来的结构和功能，但是只要及时治疗，病变多可在长期内维持在相对稳定的状态。如病变持续进展，最终可导致肝功能衰竭，患者可因肝昏迷而死亡。此外，常见的死因还有食管下段静脉丛破裂引起的上消化道大出血，合并肝癌及感染等。
（二）坏死后性肝硬化
坏死后性肝硬化（postnecrotic cirrhosis）相当于大结节型肝硬化和大小结节混合型肝硬化，是在肝实质发生大片坏死的基础上形成的。多由乙型、丙型亚急性重型肝炎病程迁延转变而成。此外，某些药物及化学物质也可引起肝细胞弥漫性中毒性坏死，继而出现结节状再生而发展成为坏死后性肝硬化。
肉眼观，肝体积缩小，重量减轻，质地变硬。与门脉性肝硬化不同之处在于肝脏变形明显，肝左叶明显萎缩，结节大小悬殊，直径为0.5～1 cm，最大结节直径可达6 cm。切面见结节周围的纤维间隔明显增宽，并且厚薄不均。光镜下，正常肝小叶结构消失，取而代之的是大小不等的假小叶。假小叶内肝细胞常有不同程度的变性和胆色素沉着。假小叶间的纤维间隔较宽阔且厚薄不均，其内有较多的炎细胞浸润及小胆管增生明显。
坏死后性肝硬化因肝细胞坏死较严重，病程较短，故肝功能障碍较门脉性肝硬化重而且出现较早，但门脉高压较轻而且出现较晚。此外，其癌变率也较高。