4.10　本章小结

在本研究中，我们利用GMR＞Egr小眼表型进行了遗传筛选，发现ben和d Uev1a是调控果蝇体内肿瘤发生及细胞死亡的重要基因。我们遗传学上位性分析及生化证据表明Ben能与d Uev1a一同作用，通过对d TRAF2这一泛素连接酶多聚泛素化进而调控了果蝇体内TNF-JNK信号通路介导的细胞死亡（图4-11 F）。有趣的是，前人研究发现Ben/d Uev1a复合物也参与核因子-κB（NF-κB）信号通路的调控，但在这种情况下，d TRAF2并不是作为Ben/d Uev1a的底物[99]，表明Ben/d Uev1a能够通过结合不同的E3底物从而调节不同的信号通路。

图4-11　Ben/dUev1a调控scrib缺失引起的细胞迁移（见彩图4）(https://www.daowen.com)

（A—E）荧光显微镜3龄幼虫翅成虫盘抗体免疫染色图片。与对照相比（A，ptc-Gal4 UAS-GFP/+），沿着翅成虫盘前后轴过表达scrib RNAi产生的细胞迁移及MMP1的激活表型（B，ptc-Gal4 UAS-GFP/UAS-scrib-IR）可以被ben下调（C，ptc-Gal4 UASGFP/UAS-scrib-IR；UAS-ben-IR/+.C，ben1/+；ptc-Gal4 UAS-GFP/UASscrib-IR）或者d Uev1a的下调（E，ptc-Gal4 UAS-GFP/UAS-scrib-IR；UAS-d Uev1a-IR/+）所抑制。激活的MMP1为红色，绿色为GFP，蓝色标志细胞核。（F）Ben/d Uev1a复合物调控果蝇体内JNK介导的细胞死亡和迁移模式图。

此外，我们发现Ben/d Uev1a除了调控细胞死亡还影响着肿瘤发生及迁移（图4-11 F）。下调ben或者d Uev1a都能够阻断肿瘤的发生并抑制lgl-Ras诱导的肿瘤细胞侵袭，表明有可能Ben/d Uev1a复合物还参与细胞增殖，细胞周期等生理生化活动的调控，这需要更多的实验进行进一步验证。此外，在翅虫盘中下调ben或者d Uev1a还能够阻断细胞极性基因scrib缺失引起细胞迁移。

鉴于JNK信号通路从果蝇到人类高度保守，我们实验结果提示Ben/d Uev1a在人类中的同源物有可能同样调控了JNK介导的肿瘤发生及细胞死亡。与此相符的是，Uev1在许多人类肿瘤细胞中表达上调[108，109]，表明Uev1可能有促进癌症发生的功能，而我们的研究为此提供了可能的分子机制，需要在哺乳动物中进行进一步的研究来阐明Uev1及Ubc13对肿瘤发生及迁移的调控作用。