四、治疗

针对下颌骨放射性骨坏死的治疗，笔者作为牵头单位的一员于2017年发表了《下颌骨放射性骨坏死临床诊疗专家共识》，规范了下颌骨放射性骨坏死的诊疗。对于ORNJ早期病变，可采用保守治疗。常用的保守治疗方法有：HBO治疗、药物治疗、超声治疗以及营养支持治疗等。既往研究表明，25%～44%的ORNJ患者保守治疗获得一定疗效。但是，保守治疗方法效果不确切，对放疗不同总剂量及不同部位的ORNJ患者疗效也差异显著。当放疗总剂量达到60Gy以上时保守治疗疗效较差。但对于上颌骨放射性骨坏死，保守治疗具有较好的治疗效果。因此，对于严重的ORNJ患者，建议直接进行手术治疗，而不建议使用保守治疗方法。

保守治疗主要包括：HBO治疗、药物治疗、超声波治疗以及营养支持治疗等。

（1）1973年，Mainous EG首次报道HBO作为一种辅助治疗方法在放射性骨坏死的治疗中取得较好的疗效。HBO治疗的机制基于创面愈合过程中需要氧的参与，HBO可提高氧的渗透性，增加组织的有效含氧量，刺激成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成，促进局部新生血管形成，加速侧支循环的建立，从而改善放射损伤组织“低氧、低细胞、低血管”的“三低”状态，创造有利于创面愈合的环境。另外，氧浓度的提高，还抑制了厌氧菌的生长繁殖，也对伤口感染控制起到一定的作用。但HBO在放射性骨坏死中的治疗作用逐渐存在争议，Marx研究报道单纯应用HBO治疗并不能治愈放射性骨坏死。HBO治疗基础是靶组织必须具有生物活性从而需要氧分子参与代谢，因放射性骨坏死局部为坏死的骨组织或软组织，HBO只能作为一种辅助治疗方法，不能作为一种独立治疗手段。多数学者认为，对于严重的放射性骨坏死，HBO治疗是有限的，但保守治疗效果不确切，对放疗不同总剂量及不同部位的ORNJ患者疗效也存在显著差异。

（2）药物治疗包括抗炎药物、止痛药物、抗菌药物、中医中药以及抗纤维化药物等。抗炎药物主要为类固醇药物，可在ORNJ早期应用，起到抗炎消肿等作用，但由于类固醇药物副作用较大，不宜长时间应用。止痛药物针对ORNJ患者伴有剧烈疼痛症状时，给予对症支持治疗，暂时缓解患者的疼痛。抗菌药物主要针对ORNJ继发感染的患者。中医中药主要起到凉血止痛、清热解毒、活血化瘀改善放射性骨坏死区的微循环的作用，促进局部新生血管的形成。近些年研究表明，抗纤维化药物如己酮可可碱、生育酚等对于ORNJ具有显著的治疗效果。己酮可可碱可通过抑制TNF-α的作用，抑制炎症反应并提供胶原酶的活性，而生育酚（维生素E）能清除氧自由基。这两种药物协同具有抗纤维化的作用。Delanian S等在一项Ⅱ期临床试验中，使用己酮可可碱和维生素E治疗ORNJ，在严重病例中再联合氯膦酸治疗，89%的患者治疗有效。氯膦酸作为一种双膦酸盐类化合物能够减轻慢性炎症反应，抑制破骨细胞活性，抑制成纤维细胞的增殖并缩短破骨细胞的寿命。在另外一项Ⅱ期临床试验中，54名难治性ORNJ患者使用PENTOCLO（pentoxifylline，tocopherol and clodronate），即己酮可可碱（800 mg/d）+维生素E（1 000 U/d）+氯膦酸（1 600 mg/d）药物联合治疗（周一至周五服用），经过平均9个月的治疗后，所有患者均显示较好的疗效。甚至有报道应用PENTOCLO治愈了放射性骨坏死病理性骨折伴口内外瘘的患者。因此，笔者建议对于早期ORNJ患者可尽早服用抗纤维药物治疗，以期达到延缓甚至治愈ORNJ的目的。(https://www.daowen.com)

（3）超声波治疗：Harris等于1992年首次介绍了超声波在放射性骨坏死（osteoradionecrosis，ORN）治疗中的应用，并证实超声在下颌骨ORN的新生血管形成过程中起着非常重要的作用。超声波为一种使用低频率（1～3 MHz）和强度较低（强度可低至30 mW/cm2）的超声波。它通过脉冲的形式将机械波传递到局部组织细胞上，从而提高组织细胞的生物学活性。超声波可通过诱导新生血管形成，改善局部肌肉的血流速度从而治愈缺血性静脉曲张引起的溃疡。Harris等应用超声波（频率为3 MHz，强度为1 W/cm2，15 min/d）治疗21例下颌骨ORN患者，其中10例患者仅通过超声波及局部清创治愈，其余患者均需截骨手术治愈。迄今，超声波治疗ORNJ的临床资料大多是病例报告，并非可靠的随机对照双盲试验，因此尚需更多有效的临床证据证明超声对下颌骨ORN的疗效。

（4）生物因子及组织工程治疗：外源性细胞因子主要通过促进ORN骨的生成及新生血管的形成，还可以诱导间叶细胞向成骨细胞分化。Uchida K等研究发现，碱性成纤维细胞生长因子具有诱导骨生成的作用，而且能显著促进新生血管的形成并增加肌皮瓣的存活率。近年来，多重作用的细胞因子日益受到重视，这些细胞因子具有诱导新生血管的生成和成骨的双重作用，如低氧诱导因子-1α、鞘氨醇1-磷酸等。也有学者在生物医学工程方向寻找治疗ORNJ的方法。Mendonça J J等抽取了一例ORN伴病理性骨折患者髂骨骨髓，并在体外进行培养扩增大量的内皮细胞、前体间充质细胞和造血干细胞等，随后接种至下颌骨骨折处、皮下、肌肉和面神经，并观察到局部骨组织形成、皮肤再生、下牙槽神经和面神经损伤修复等。首都医科大学附属北京口腔医院王松灵团队应用骨髓间充质干细胞在放射性骨坏死模型上获得显著效果。但这些都是个案研究，后期尚需大量基础及临床研究。

（5）全身营养支持治疗：ORNJ患者因张口重度受限、口腔皮肤瘘管、饱受疼痛折磨等因素导致进食困难，食欲下降往往伴有营养不良、贫血、低蛋白血症。患者的营养状况常与ORNJ的发生发展密切相关。Goldwaser B R等认为，提高患者的身体质量指数水平会显著降低ORNJ的发生，但是患者位于肥胖的标准后，身体质量指数的提高与ORNJ的发病风险不再具有相关性。因此，对于ORNJ患者提倡早期发现、早期干预。对于每周体重下降超过1%～2%或者1个月内体重下降超过5%的患者需详细评估其营养状态，给予营养建议和干预。专业的个体化饮食咨询及指导被认为是首选的方法，能明显改善ORNJ患者的营养状况，减少不良反应，提高患者的生存质量。营养支持的方式包括：经口营养补充、通过鼻胃管或鼻肠管补充以及经皮胃造瘘置管术。

手术治疗目前仍是治疗晚期放射性颌骨坏死的唯一选择，主要包括病灶刮除术、下颌骨边缘性切除术、下颌骨节段性切除术、上颌骨部分切除术、上颌骨次全切除术、游离血管化软（骨）组织瓣修复术等，其中血管化的游离骨组织瓣移植为最有效的治疗方法，骨组织瓣的供区可选择髂骨、腓骨、桡骨、肩胛骨等，其中又以腓骨肌皮瓣最为常用。游离骨移植用于ORN病变区域存活率低，并发症的发生率高达80%，不建议使用。对于软组织缺损较大不适宜应用骨组织瓣修复的患者，可行软组织瓣修复，首选胸大肌皮瓣、股前外侧穿支皮瓣，其次为腹直肌皮瓣、背阔肌皮瓣等。对于中期放射性颌骨坏死难以确定推荐的治疗方式，其中一部分患者应用保守治疗可取得良好的效果，另一部分则保守治疗无效，最终需要进行手术切除和重建修复。由于ORNJ患者局部软组织炎症和纤维化显著，且常伴感染，行血管化骨组织瓣或软组织瓣修复术后常会出现不同程度的感染、坏死、钛板外露，甚至皮瓣或骨瓣坏死，往往需要再次行局部换药、清创，去除钛板等措施来促进创面愈合。有研究报道，行游离组织瓣移植的失败率达到9.8%，术后出现并发症发生率达到39.7%，最常见的并发症为窦道形成（8.4%）、钛板外露（7.1%）、术区感染（6.5%）。因此，对于ORNJ患者进行修复重建手术时，应与患者及家属进行充分的沟通，使其意识到手术有较高风险，避免产生医疗纠纷。