一、治疗相关因素

一、治疗相关因素

治疗相关因素在放射性颌骨坏死中起重要作用，治疗相关因素包括放疗剂量或累积剂量、放疗方式、原发肿瘤治疗方式、放疗期间或放疗后不恰当拔牙、使用双膦酸盐药物等，患者在治疗过程中或治疗后存在这些因素，无论单一或多种因素均可能导致放射性颌骨坏死的发生。

（一）放疗剂量及次数

目前普遍的观点认为，头颈部肿瘤的放疗剂量大于60Gy，将增加发生放射性颌骨坏死的风险。放疗次数越多，放疗剂量或累积剂量越高，发生放射性颌骨坏死的风险就越大。Sanger等认为，总剂量在65Gy以下发生放射性颌骨坏死的风险性较低，而高于70Gy发生的风险性较高。廖湘凌等研究发现，随着放射总剂量的增加，放射性颌骨坏死患者的数目亦随之增加，在放射剂量高于68Gy后，患者数目形成一个突然升高的峰，虽然照射总剂量并非放射性颌骨坏死发生的唯一因素，该研究认为临床上可将68Gy作为高能X线照射的参考阈值。近年来，随着放疗方式的改进，如超分割放疗及加速分割放疗、三维适形及调强放疗的应用，在增加放疗总剂量提高原发肿瘤治疗效果的同时，并没有增加放射性颌骨坏死及软组织损伤等并发症。

（二）放疗方式

放疗方案、放射线种类、不同剂量分割方式、照射野大小、投照技术优劣等与放射性颌骨坏死密切相关。Moon等对252例口腔及口咽癌患者行放疗的回顾性分析表明，放疗设计方案与放射性颌骨坏死密切相关，采用调强放疗较传统三维放疗相比，可降低放射性颌骨坏死的发生率。Parliamen等采用适形调强技术治疗鼻咽癌和口腔癌，结果发现，与常规放疗相比，下颌骨照射量明显降低，同时该技术还避免了下颌骨内高剂量区的形成。质子治疗近年来开始在欧美、日本等发达国家用于头颈部肿瘤的治疗，其优势是较传统直线加速器等放疗更易于进行放疗调强设计，因此发生放射性颌骨坏死及正常软组织损伤等副作用的风险更低。此外，60Co等高能X线在放疗过程中产生的康普顿效应对骨的有害效应小，在同一照射剂量下，颌骨的放疗吸收量与软组织较相近，许多临床病例报告亦证实这一理论，随着60Co等高能射线的广泛应用，提高头颈肿瘤疗效的同时，放射性颌骨坏死的发病率逐渐降低。在相同的放疗总剂量前提下，采用超分割放疗及加速分割放疗技术，在提高头颈肿瘤疗效的同时，也可降低放射性颌骨坏死等并发症的发生。大多数文献报道认为，同步放化疗治疗头颈部肿瘤，并不增加放射性颌骨坏死的危险性，但也有报道认为它可使放射性颌骨坏死的发生时间显著提前。近年的研究报道表明，随着放疗设备的更新、放疗方案的改进及放疗理念的更新，头颈部肿瘤放疗后发生放射性颌骨坏死的概率呈降低的趋势。

（三）原发肿瘤手术治疗方式及手术创伤(https://www.daowen.com)

口腔癌及口咽癌的放疗前手术治疗也是放射性颌骨坏死的高危因素之一。研究表明，约10%的放射性颌骨坏死是由放疗前的手术治疗创伤导致的，手术致下颌骨的创伤越大，发生放射性颌骨坏死的时间越早，原因之一是手术创伤影响颌骨血运，包括颌骨骨膜及附着肌群剥离；原发肿瘤与下颌骨关系密切时，行下颌骨节段切除或方块切除。原因之二是软组织量不足，不足以封闭肿瘤切除术后缺损。原因之三是原发肿瘤解剖上的原因，手术治疗行下颌骨切开以及术中不适当的内固定。这些因素造成的手术创伤均可增加放射性颌骨坏死的发生率，并将使颌骨坏死的发生时间提前。CeliK等在回顾性研究中发现，行下颌骨方块切除以及下颌骨切开的患者较下颌骨节段切除的患者，发生放射性颌骨坏死的时间更早，研究者认为这是由于节段性切除的患者同期行组织瓣修复缺损引起，更有利于恢复术区血运以及组织封闭。

（四）放疗期间或放疗前后不恰当拔牙

放疗期间或放疗前后不恰当拔牙是放射性颌骨坏死的公认的重要诱发因素，但其作用在不同的研究中尚存在争议。围放疗区患者出现不可治疗的龋齿、严重牙周病、根尖病变以及阻生牙等，可造成颌骨感染，由于放疗区域颌骨血运不足以及组织愈合能力差，促进放射性骨坏死的发生。另一方面，放疗后唾液腺及牙体组织损伤，唾液分泌减少，将加速牙周附着丧失、猛性龋的发生、真菌及细菌感染，同时放疗后软组织纤维化，张口受限，导致口腔护理不佳，这些均是导致拔牙最终放射性骨坏死的原因。Moon等回顾性分析表明，放疗前拔牙是放射性颌骨坏死的独立诱导因素之一。而Wang等在23 732例头颈肿瘤放疗患者的回顾性分析表明，放疗前拔牙并非导致放射性颌骨坏死的因素，放疗后拔牙是放射性颌骨坏死的诱因，尤其是放疗后4～5年内拔牙，是发生放射性颌骨坏死的高峰。Nabil等的系统性综述发现，放疗后拔牙导致放射性颌骨坏死的风险并不高，但是在下颌骨放疗野内拔牙并接受大于60Gy的放疗剂量是导致放射性颌骨坏死的高危因素。总之，围放疗期在下颌骨放疗野内拔牙是导致放射性颌骨坏死的高危因素。

（五）双膦酸盐药物的临床应用

双膦酸盐药物是一种强有力的破骨细胞抑制剂，临床上被广泛应用于预防或治疗由破骨细胞活性增强所致的各种骨质降解类疾病，如骨质疏松症、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移等，自2003年首次报道使用双膦酸盐药物患者出现颌骨坏死以来，药物性颌骨坏死已逐渐得到认识。双膦酸盐致颌骨坏死的确切发病机制尚未完全阐明，可能的发病机制包括破骨细胞功能障碍、微血管栓塞、细菌感染、牙科疾患及口腔外科手术、直接组织毒性、免疫功能异常等；也可能为多种机制协同作用，共同形成发病的微环境，与放射性颌骨坏死的发病机制相似。目前研究者认为，在头颈部肿瘤放疗前后使用双膦酸盐将大大增加放射性颌骨坏死的风险。Miniello等回顾性分析了96例放射性颌骨坏死的病例，发现使用双膦酸盐患者放射性颌骨坏死更常见，尤其是放射性上颌骨坏死或同时上、下颌骨坏死，此外，使用双膦酸盐的患者更早出现放射性颌骨坏死；使用双膦酸盐后低剂量放疗（低于50Gy）也大大增加放射性骨坏死的风险。然而，另外有研究认为，使用双膦酸盐并未增加放射性颌骨坏死的发病风险。