放射治疗
手术是软组织肉瘤治疗最主要的方法，然而，单纯手术治疗后的局部复发率较高，高分期的软组织肉瘤术后局部复发率为40%～50%。软组织肉瘤局部复发后的治疗手段较为有限，且挽救治疗后疗效不及首次治疗。随机临床研究结果证实，原发于四肢的软组织肉瘤完成手术继以放射治疗后，患者的预后同截肢术后类似［1］。长久以来，放射治疗是提高四肢与躯干等部位软组织肉瘤术后局部控制的有效辅助治疗手段。对于因肿瘤体积、位置或其他原因无法切除，或因自身原因无法接受手术的患者，放射治疗也是软组织肉瘤积极或根治性治疗的最常用的治疗方法。然而，软组织肉瘤病理类型和发病部位具多样性，不同类型和部位的软组织肉瘤的生物学行为显著不同。因此，软组织肉瘤的放射治疗具有高度复杂性。
1.放射治疗的技术 放射治疗可大致分为外放射治疗和近距离放射治疗。当前用于软组织肉瘤治疗的放疗技术主要包括：
（1）常规光子放射治疗：基于光子射线的外放射治疗（即外照射）长久以来是软组织肉瘤治疗的最主要的放射治疗技术。当前常规外放射治疗技术通常基于治疗部位的三维影像学资料（如CT、MRI等），在放疗计划制订时通常需勾画靶区并采用多野照射。采用模拟机定位的单野或多野治疗技术，即二维放射治疗目前已经较少用于肿瘤（包括身体各部位的软组织肉瘤）的根治性或辅助治疗，但在肿瘤姑息治疗中仍有应用。未采用调强技术（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的三维适形光子放射治疗（3-dimentional conformal radiation therapy，3D-CRT）仍归于常规放疗技术。
（2）调强光子放射治疗：IMRT是精确的肿瘤放射治疗技术，可针对靶区的三维形态及靶区内（或周围）正常组织器官的具体解剖关系，对射线束流进行强度调节。IMRT通常需多角度入射射线。IMRT的每个照射野内剂量分布不均匀，但多个射野整合后，整个靶区体积内剂量分布较常规照射技术更为适形且剂量分布均匀。随着IMRT技术应用的普及，在肿瘤照射剂量提升的同时，可更好地保护周围正常组织器官，提高治疗增益比（therapeutic ratio）。目前，IMRT是软组织肉瘤尤其是毗邻重要危及器官（organs at risk，OAR）肿瘤的首选光子治疗技术。
（3）粒子射线放射治疗（particle radiation therapy）：基于带电粒子（如质子或碳离子）射线的放射治疗。质子重离子射线放射治疗因其特有的物理学特性，在入射人体后能量释放较低，而在其射线末端形成一个能量释放峰（Bragg峰），其后能量释放骤降至几近为0。因其能量释放精准性和良好的剂量分布，质子重离子射线放射治疗是目前最精确的放疗技术，可最大程度避免肿瘤周围正常组织的高剂量照射，极大地减少放疗毒性反应。此外，质子重离子射线具有较高的相对生物学效应，其较低的氧增强比、不依赖细胞周期与致DNA双链断裂比例高等多项放射生物学特征，对放疗抵抗的软组织肉瘤肿瘤类型的杀伤作用更强、更为有效。质子射线放射治疗的相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）与光子相同；碳离子放射治疗的剂量需根据设备的生物学模型确定。
（4）术中放射治疗（intraoperative radiation therapy，IORT）：手术中切除恶性肿瘤组织后，对于无法完全切除或非根治性切除的肿瘤，使用术中放射治疗设备（目前多基于电子线）给予残留肿瘤及复发或转移高危区域的放射治疗。IORT通常采用单次大剂量照射。IORT的优势在于手术中可直接观察肿瘤组织并制订照射范围，可通过外科手段充分暴露照射靶区并移开需保护的脏器。另外，基于电子线IORT靶区深部的正常组织受照射量较低。术中放射治疗在软组织肉瘤治疗中主要用于腹膜后软组织肉瘤的治疗，在头颈软组织肉瘤治疗中作用有限。
（5）后装近距离放射治疗：近距离放射治疗（brachytherapy）将放射源放置于肿瘤靶区内部或附近，给予靶区剂量集中且范围精确的照射。近距离放疗是最早用于肿瘤治疗的放疗技术，通常可依据治疗靶区放射源的放置方式、肿瘤照射的剂量率及照射持续时间分类，如组织间插植（interstitial）或腔内（intracavitary）近距离放疗，低剂量率（low dose-rate，LDR）或高剂量率（high dose-rate，HDR）近距离放疗、短期（如后装系统）或永久（如粒子植入）近距离放疗等。因治疗的安全性和近距离放疗后装治疗机的普及，目前最常用于软组织肉瘤治疗的近距离放疗技术为HDR后装近距离放疗（如采用铱1-92放射源）。美国近距离放射治疗学会的专家共识推荐，单一近距离放射治疗可用于局部复发危险度较低的软组织肉瘤患者的术后辅助治疗，或曾接受放射治疗的复发软组织肉瘤患者。高危患者因近距离放射治疗可能无法完全覆盖靶区，故通常需作为加量治疗与外照射联合使用。
（6）放射性粒子植入治疗：属永久性近距离放疗，通过对肿瘤体内植入放射性粒子（如碘-125或钯-103）给予肿瘤较高剂量的局部治疗。因每一粒子的射线的有效距离较短，故通常对大体积肿瘤需使用较多放射性粒子。因放射性粒子半衰期较长（如常用的碘-125半衰期为60天），若短时间内肿瘤因高剂量照射出现体积缩小，可能造成粒子尤其是肿瘤体外侧部分的放射性粒子的位移，伤及周围器官组织。因此，粒子植入治疗不建议常规用于根治性临床治疗或术后辅助治疗，尤其是头颈部和腹膜后肿瘤的治疗。
2.放射治疗的分类 根据不同的治疗目的，放射治疗可分为根治性、辅助性和姑息性放射治疗。辅助放射治疗根据同手术治疗的联合应用的时机，分为术前和术后辅助治疗。放射治疗同化学治疗联合的时机通常需根据肿瘤的化疗敏感性确定。较常见的软组织肉瘤病理类型中，横纹肌肉瘤属于化疗敏感分型，故患者通常需接受化疗后采用放射治疗。
（1）术前放射治疗：目的在于杀灭肿瘤及周围的亚临床病灶，提高手术后的肿瘤局部控制率，或减少肿瘤负荷（体积）以期提高肿瘤的完全切除概率。术前放射治疗的临床靶区（clinical target volume，CTV）范围通常仅包括影像学检查（增强MRI，T1-weighted）显示的肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）外放边界。CTV的具体制订方法见各部位软组织肉瘤放射治疗部分；在CTV基础上外放边界（通常需根据各放疗中心的摆位误差）形成计划靶区（planning target volume，PTV）。术前光子或质子射线放射治疗的剂量根据肿瘤部位确定：四肢躯干与腹膜后的软组织肉瘤的术前放射治疗剂量通常为50 Gy（RBE），有经验的中心可考虑采用SIB技术加量照射。完成术前放射治疗的患者若手术为R1/R2切除，则术后需接受加量照射至根治性放疗剂量。头颈软组织肉瘤的术前放射治疗目前不常规推荐。但若采用，剂量在考虑OAR的限量后介于60～70 Gy（RBE），即采用根治性治疗策略。术前放射治疗均建议采用常规分割［1.8～2.0 Gy/（次·日），每周照射5次］照射。重离子放射治疗用于术前放射治疗目前尚无循证依据的支持。
（2）术后辅助放射治疗：术后辅助放射治疗的适应证取决于肿瘤的分期和肿瘤切除程度。对肿瘤分期为Ⅰ期（第七版AJCC分期）的R0术后但近切缘（close margin）、分期≥Ⅱ期（第七版AJCC分期）以及R1/R2切除的软组织肉瘤患者，一般建议辅助放射治疗（除腹盆腔及腹膜后肿瘤外）。辅助放射治疗的范围通常需基于术前肿瘤的解剖学特征“重建”GTV，并根据手术后周围结构的具体情况确定CTV。因此，软组织肉瘤术后辅助放射治疗的靶区制订较为复杂，不同部位肿瘤的差异较大。辅助放射治疗的总剂量，根据手术切缘的状况通常为60～66 Gy（RBE），采用常规分割。对肿瘤未获完全切除（R2）的患者，通常需给予肿瘤病灶的根治性剂量的照射（见“根治性放射治疗”部分）。
（3）根治性放射治疗：适应证主要包括无法手术切除或R2术后的软组织肉瘤患者。通常根治性放射治疗所需的照射剂量较高。基于光子或质子射线放射治疗的常规分割照射剂量通常需达70 Gy（RBE）。然而，对于大多数非四肢和头颈部软组织肉瘤患者而言，放疗剂量通常受限于周围OAR（如腹膜后软组织肉瘤的放射治疗剂量通常受制于小肠、肾脏等脏器），因此无法接受根治性放射治疗。
（4）姑息性放射治疗：对无法接受根治性治疗的患者（例如无法切除的腹膜后或已经出现远处转移的软组织肉瘤患者），姑息性放射治疗可减少或延缓肿瘤引起的症状。姑息性放射治疗的剂量通常需考虑肿瘤控制及肿瘤周围OAR的耐受剂量。
3.常见部位软组织肉瘤的放射治疗 软组织肉瘤的较常见的发病部位包括四肢躯干（～65%）、内脏器官（～20%，多为胃肠道间质瘤）、腹膜后（～15%）和头颈部（～10%）。放射治疗在内脏器官软组织肉瘤的治疗中应用有限。
（1）四肢躯干：随机研究结果显示，四肢或躯干的高级别软组织肉瘤在完成手术切除后，辅助放射治疗可提高肿瘤的局部控制率［2］，但未提高患者的总生存率。术后近距离放射治疗同样可提高四肢躯干的高级别软组织肉瘤的局部控制率［3］。
1）适应证：四肢躯干软组织肉瘤的放射治疗采用基于光子或粒子射线的调强放射治疗。对肿瘤为高级别（G2～3）、深部、＞5 cm或R1切除（无法再次手术获取R0切除）的患者，经多学科讨论后，可考虑行术后放疗；对肿瘤为高级别（G2～3）、深部、＞5 cm或特殊部位预计无法获得满意切缘（特别是对放疗敏感的黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤）的患者，经多学科讨论后，可考虑行术前放疗。
2）术前放疗的靶区定义及照射范围：术前放疗的GTV为增强MRI（T1 weighted）可见肿瘤，不包含肿瘤周围的水肿区域（T2 weighted MRI）。CTV由GTV沿头脚方向外放4 cm，轴向外放1.5 cm形成。CTV需包括肿瘤周围水肿，但不超越发病肌肉的筋膜及邻近的骨。PTV由CTV外放1 cm形成。
若手术后病理显示为近切缘或伴肿瘤残留，则还需给予局部加量（boost）放射治疗。加量放射治疗的临床靶区及治疗技术同术后放射治疗。
3）术前放疗的照射剂量：术前放疗的剂量建议50 Gy（RBE），采用常规分割。若需加量放射治疗，剂量同术后辅助放疗的加量照射（表1）。
4）术后放疗的靶区定义及照射范围：术后放疗的靶区制订需借助术前影像学检查（尤其是增强MRI）以确定术前病灶范围。放射治疗通常分成两个阶段，即选择性（elective）照射阶段及加量（boost）照射阶段。术后放疗通常无可见或无完整的GTV。选择性照射CTV（CTVelect）基于参考术中放置标记所确定的手术范围以及术前MRI所见肿瘤的集合体积。CTVelect沿头脚方向外放4 cm，轴向外放1.5 cm形成，但无需超越发病肌肉的筋膜及邻近的骨。加量照射CTV（CTVboost）基于同样的集合体积，沿头脚方向外放2 cm，轴向外放1.5 cm形成。PTV均由CTV外放1 cm形成。
5）术后放疗的照射剂量：若采用光子或质子射线放射治疗，选择性照射阶段的剂量为50 Gy（RBE），采用常规分割。加量照射阶段的剂量建议见表1。采用IMRT（包括调强粒子射线）技术，两个阶段的照射可采用同期加量（simultaneous integrated boost，SIB）技术。
表1 软组织肉瘤术后加量放射治疗的剂量［单位：Gy（RBE）］
注：*术前放疗后若手术切缘为阴性，无需加量放射治疗。
高级别软组织肉瘤全切手术后若仅采用后装近距离放射治疗，可采用每次3.6 Gy，每日2次，共10次的高剂量率近距离治疗。若采用低剂量率近距离放疗，可于4～6日内完成42～45 Gy的治疗。照射范围为术前GTV外放2 cm。
（2）头颈部软组织肉瘤：头颈部软组织肉瘤仅占所有肉瘤患者的不及10%，但因肿瘤通常邻近重要组织器官，故难以完成肿瘤全切而预后较差。放射治疗是头颈部软组织肉瘤治疗的重要组成。对于可完成手术切除的患者而言，手术继以辅助放疗可提高肿瘤的局控率［4-9］。然而，头颈部软组织肉瘤的辅助放射治疗对患者的总生存率的影响目前尚无定论［10，11］。头颈部肉瘤采用术前放疗虽然可能因较低的照射剂量和较小的照射体积而减少远期毒性反应［12］，但尚无直接比较头颈部软组织肉瘤术前或术后放射治疗疗效的研究。目前头颈部肉瘤不建议常规采用术前放射治疗。
1）适应证：头颈部软组织肉瘤通常建议术后采用基于光子或粒子射线的辅助调强放射治疗。目前建议ⅠA～ⅠB期未获得安全切缘者接受术后放疗；对完成手术的Ⅱ期（第七版AJCC分期）或以上的头颈部肉瘤患者，均建议术后放疗［13］。对无法手术者，应考虑根治性剂量的放射治疗［14］。若放射治疗后肿瘤达部分缓解并可接受手术，建议放疗后继以根治目的的手术切除。然而，头颈部肉瘤不建议常规采用术前放射治疗。
2）放射治疗的范围：头颈部软组织肉瘤的放射治疗范围根据肿瘤的累及范围及手术切除程度差异较大。对鼻腔、上颌窦、筛窦、眼眶等淋巴引流不丰富的区域，基于原发肿瘤的CTV区（CTVGTV）应包括GTV及瘤床外放0.5 cm安全边界；对复发高危CTV区（CTVhigh-risk）应包括GTV及瘤床外放1.5～2.0 cm边界，以及肿瘤累及部分的邻近解剖结构。
对淋巴引流丰富的区域（如鼻咽、口咽、口腔等），在上述照射范围以外，还建议行颈部淋巴结预防性放射。
在CTV基础上，根据各中心摆位误差等外放边界（通常为3～5 mm）形成PTV。(https://www.daowen.com)
3）放射治疗的剂量：R1切除后CTVGTV辅助放射治疗剂量建议≥66 Gy（RBE）［15］，未切除或R2切除后辅助放射治疗的剂量建议同根治性放射治疗，CTVGTV剂量应≥70 Gy（RBE）。R0切除后CTV（及CTVhigh-risk）的辅助放射治疗剂量及R1/R2切除后的CTVhigh-risk剂量均建议60 Gy（RBE）。颈部淋巴结预防性照射的剂量建议为54～60 Gy（RBE）。头颈部软组织肉瘤放疗均采用常规分割。
（3）腹膜后：腹膜后肉瘤约占软组织肉瘤的15%［16］。手术切除是患者获得潜在治愈机会的最佳方法，但术后局部复发率高达50%～80%［17］。目前，放疗在腹膜后肉瘤中的作用仍未明确。虽然回顾性研究的结果提示术后放疗可能降低局部复发率，但放疗相关的晚期毒性反应率较高［18，19］。由于术前放疗的靶区位置明确，照射剂量较术后放疗低，原发肿瘤可阻隔放射敏感小肠使其远离腹膜后区域，有利于减少放疗的毒性反应，因此近年来更倾向于对腹膜后肉瘤患者进行术前放疗。然而，术前放疗虽可改善脂肪肉瘤患者的3年腹部无进展生存率，但在全组腹膜后肉瘤患者中未提供获益［20］。此外，鉴于术后放疗可预计的晚期毒性反应，不宜开展比较术前和术后放疗的随机对照临床研究。
1）适应证：可行大体肿瘤切除且无紧急手术指征（如肠梗阻等）的患者，可考虑术前放射治疗。目前临床上对R0/R1术后的患者不建议常规给予术后放射治疗。对无法切除或R2术后的患者，因肿瘤周围OAR的剂量限制，放射治疗通常仅为姑息治疗。
2）术前放疗的靶区定义及照射范围：
i 肿瘤位于腹部（即髂嵴水平以上）：需采集4DCT图像。iGTV为所有呼吸时相GTV总和。iGTV外放1.5 cm形成ITV，ITV如与下述结构相重叠，应予以修正（腹膜后间室、骨、肾脏、肝脏：外放0 mm；肠道及气腔：外放5 mm；皮下：3～5 mm）；如果肿瘤延伸至腹股沟管，iGTV脚向外放3 cm形成ITV。ITV外放5 mm形成PTV（如有容积成像的IGRT），ITV外放9～12 mm（根据各中心摆位误差等）形成PTV（如无容积成像的IGRT）。
ii 肿瘤位于盆腔（即髂嵴水平以下）：无需采集4DCT图像。GTV外放1.5 cm形成CTV，CTV如与下述结构相重叠，应予以修正（同上）；若肿瘤延伸至腹股沟管，GTV脚向外放3 cm形成CTV。CTV外放5 mm形成PTV（如有容积成像的IGRT），CTV外放9～12 mm形成PTV（如无容积成像的IGRT）。
3）术前放疗的照射剂量：建议50 Gy（RBE），采用常规分割。对于阳性切缘可考虑行术中放疗，R1切除的剂量为10～12.5 Gy（RBE），R2切除为15 Gy（RBE）。腹膜后软组织肉瘤患者完成术前放疗及手术后，通常不建议采用术后外照射加量放疗，仅在高度选择的患者考虑外照射加量放疗，R1切除的剂量为16～18 Gy（RBE），R2切除为20～26 Gy（RBE）。在有经验的专科中心，考虑在CTV 45～50 Gy（RBE）常规分割照射的基础上，对预计术后可能的高危阳性/近切缘部位采用SIB技术加量至57.5 Gy（RBE）/25次（术后不再行加量照射）。
4）姑息性放疗的照射剂量：建议45～50 Gy（RBE），常规分割（根据OAR的剂量限制决定）。
（陆嘉德）
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