ART药物导致的药物性肝炎
一、ART药物导致的药物性肝炎（1～2级）门诊诊疗流程
（一）适用对象
第一诊断为药物性肝炎（ICD-10：K71.601），考虑与ART药物相关。肝损分级为1～2级者［ALT／AST＜5倍正常上限（ULN），TBIL＜2.5ULN］。
ART药物导致的肝毒性包括：脂肪肝（主要由AZT、d4T、dd I引起）、药物性肝炎（多种药物均可引起，包括非核苷类药物EFV、NVP、RPV，核苷类药物TDF，蛋白酶抑制剂TPV等）、黄疸（主要由蛋白酶抑制剂引起，包括ATV、IDV等）。此路径主要适用于ART药物引起的药物性肝炎。
（二）诊断依据
根据《实用内科学》（第15版，林果为、王吉耀、葛均波主编，人民卫生出版社，2017）、《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》（第4版，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心编，人民卫生出版社，2016）、2019年欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（10.0版）等制订。
1.AIDS患者已经接受HAART，且方案中包括NVP、EFV、RPV或TDF或蛋白酶抑制剂。
2.临床表现 最常见的是类似急性黄疸型肝炎或胆汁淤积性肝病的表现。患者可有食欲下降、恶心呕吐、厌油腻饮食、乏力、纳差、皮肤巩膜黄染等临床表现。以过敏反应为主的药物性肝炎可有发热、皮疹。
3.实验室检查 血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、总胆红素（SB）、碱性磷酸酶等升高。白蛋白和碱性磷酸酶受影响较小（ALT／ALP≥5）。D4T或AZT引起的肝毒性常表现为肝脏脂肪变，严重时也可引起转氨酶的升高。
4.排除其他原因引起的肝功能异常 病毒性肝炎、酒精性肝炎，机会性感染，其他药物引起的肝损等。
5.肝毒性分级 1级（轻度）：ALT／AST 1～2.5 ULN，TBIL 1～1.5 ULN；2级（中度）：ALT／AST 2.5～5 ULN，TBIL 1.5～2.5 ULN。
（三）门诊治疗方案的选择及依据
1.肝毒性1级（轻度）、2级（中度）的患者一般继续ART，积极保肝对症处理：还原性谷胱甘肽、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素类药物、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。
2.门诊随访肝功能变化，如肝损进一步加重达到3～4级者，需入院治疗。
（四）进入路径标准
1.第一诊断符合药物性肝炎，考虑与ART药物相关，肝毒性1～2级。
2.排除其他引起肝功能异常的原因：病毒性肝炎、酒精性肝炎，机会性感染，严重过敏所致肝损、其他药物引起的肝损、肝脏其他原发性疾病所致的肝功能异常等。
（五）就诊期间检查项目
1.血常规、尿常规、大便常规+隐血试验。
2.肝肾功能、电解质、血脂、淀粉酶、空腹血糖、凝血功能、肝脏纤维化指标。
3.病毒性肝炎的病原学指标（包括HAV、HBV、HCV、HEV等）。
4.腹部B超。
5.根据患者病情需要可选做 腹部CT、HIV-1 RNA载量、肝脏穿刺等。
（六）选择用药
1.保肝、降酶、退黄治疗 还原性谷胱甘肽、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素类药物、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。
2.其他处理 白蛋白偏低者可补充人血白蛋白等。
3.继续HAART 根据患者目前方案及经济情况，可调整为以下方案中的一种：AZT或ABC或TDF或TAF+3TC+RAL或DTG或DRV／c；TDF／FTC或TAF／FTC+DTG或RAL或DRV／c；多替阿巴拉米（ABC／3TC／DTG）；艾考恩丙替（EVG／COBI／FTC／TAF）或比克恩丙诺片（BIC／FTC／TAF）。如果经济条件不许可，可维持原先方案，密切观察。
（七）变异及原因分析
1.明确肝功能异常并非ART药物所致，而是由其他原因所致，则按相应临床路径进行治疗。
2.就诊过程中发现急需治疗的AIDS相关疾病（机会性感染、恶性肿瘤），或伴有其他严重系统合并症，则按相应路径进行治疗。
3.治疗后肝损进一步加重，需要住院治疗。
二、ART药物导致的药物性肝炎（1～2级）临床路径表单
ART药物导致的药物性肝炎（1～2级）临床路径表单
适用对象：第一诊断为ART药物导致的药物性肝炎（ICD-10：K71.601）（1～2级）
患者姓名：________性别：________年龄：________门诊号：________
初诊日期：____年____月____日 标准门诊治疗时间：2周
（续表）
三、ART药物导致的药物性肝炎（3～4级）标准住院流程
（一）适用对象
第一诊断为药物性肝炎（ICD-10：K71.601），肝损考虑与ART药物相关。肝毒性分级为3～4级者（ALT／AST≥5ULN，TBIL≥2.5 ULN）。
（二）诊断依据
根据《实用内科学》（第15版，林果为、王吉耀、葛均波主编，人民卫生出版社，2017）、《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》（第4版，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心编，人民卫生出版社，2016）、2019年欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（10.0版）制订。
1.AIDS患者已经接受ART，抗病毒药物中的NVP、EFV、RPV、LPV／r、DRV等，均可导致肝毒性。
2.临床表现 患者可有食欲下降、恶心呕吐、厌油腻饮食、乏力、纳差、皮肤巩膜黄染等临床表现，重症者发生暴发性肝衰竭，出现进行性黄疸、凝血异常和肝性脑病。
3.实验室检查 血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、总胆红素（SB）等升高，凝血酶原时间延长，可有血氨升高。(https://www.daowen.com)
4.排除其他引起肝功能异常的原因 病毒性肝炎、酒精性肝炎，机会性感染，严重过敏所致肝损、其他药物引起的肝损、肝脏其他原发性疾病所致的肝功能异常等。
5.肝毒性分级 3级（重度）：ALT／AST 5～10 ULN，TBIL 2.5～5ULN；4级（潜在生命威胁）：ALT／AST＞10 ULN，TBIL＞5 ULN。
（三）治疗方案的选择及依据
根据《实用内科学》（第15版，林果为、王吉耀、葛均波主编，人民卫生出版社，2017）、《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》（第4版，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心编，人民卫生出版社，2016）、2019年欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（10.0版）制订。
1.治疗前患者的肝功能正常且HCV、HBV相关病原学检查阴性，肝毒性达到3级（重度）甚至以上者，应考虑停用引起肝损的ART药物。同时给予积极保肝、降酶、退黄治疗，密切观察肝功能变化情况。
2.对任何发生4级（潜在生命威胁）肝毒性的患者（包括治疗前合并HBV／HCV感染者），或出现了皮肤瘀点、皮肤容易青紫、出血或扑翼样震颤的患者，应暂停所有抗病毒治疗药物，同时给予积极保肝、降酶、退黄、防止出血及肝性脑病等对症支持治疗，密切观察肝功能变化情况。积极保肝、降酶、退黄治疗，密切观察肝功能变化情况。
3.合并HBV感染者，如ART方案中包括拉米夫定、替诺褔韦等抗HBV药物时，停用ART后可能会引起HBV反跳加重肝损，故停用ART后需要加用抗HBV药物，可以选择阿德福韦、替比夫定等无抗HIV活性的药物。
4.ART方案的调整 因严重肝毒性而停止ART的患者，在肝功能好转后再次启动ART，新的ART方案尽量避免选择可能导致肝毒性的药物。根据HAART用药史及经济情况可选用以下方案中的一种：AZT或ABC或TDF或TAF+3TC+RAL或DTG或DRV／c；TDF／FTC或TAF／FTC+DTG或RAL或DRV／c；多替阿巴拉米（ABC／3TC／DTG）；艾考恩丙替（EVG／COBI／FTC／TAF）或比克恩丙诺片（BIC／FTC／TAF）。
（四）标准住院日
3～4级肝毒性，≤14 d。
（五）进入路径标准
1.第一诊断必须符合药物性肝炎，考虑与ART药物相关。
2.排除其他引起肝功能异常的原因 病毒性肝炎、酒精性肝炎，机会性感染，严重过敏所致肝损、其他药物引起的肝损、肝脏其他原发性疾病所致的肝功能异常等。
3.达到住院标准 肝毒性分级为3～4级。
（六）住院期间检查项目
1.入院后必须进行的检查项目
（1）血常规、尿常规、大便常规+OB。
（2）肝肾功能、电解质、血脂、淀粉酶、空腹血糖、凝血功能、肝脏纤维化指标。
（3）病毒性肝炎的病原学指标（包括HAV、HBV、HCV、HEV等）。
（4）细胞免疫。
（5）胸片、心电图、腹部B超。
2.根据患者病情需要可选做 腹部CT、HIV-1 RNA载量、HBV dNA及HCV RNA、HBV耐药检测、肝脏穿刺等。
（七）选择用药
1.保肝、降酶、退黄治疗 还原性谷胱甘肽、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素类药物、思美泰、熊去氧胆酸等。
2.其他对症处理 凝血时间延长者可给予维生素K1注射，白蛋白偏低者可补充人血白蛋白，肝细胞大量坏死者使用促肝细胞生长素，合并肝性脑病者可给予精氨酸、门冬氨酸鸟氨酸治疗，终末期肝病可行透析或人工肝治疗，纠正酸碱平衡及电解质紊乱等。
3.因严重肝毒性而停止ART的患者 在肝功能恢复正常后再次启动ART，新的ART方案尽量避免选择可能导致肝毒性的药物。
（八）出院标准
1.对症处理后患者的肝功能好转 ALT／AST＜5 ULN，TBIL＜2.5 ULN。
2.没有需要继续住院处理的合并症。
3.调整的ART方案无严重不良反应发生。
（九）变异及原因分析
1.住院期间明确肝功能异常并非ART药物所致，而是由其他原因所致，则按相应临床路径进行治疗。
2.住院过程中发现急需治疗的AIDS相关疾病（机会性感染、恶性肿瘤），则按相应路径进行治疗。
3.伴有其他系统合并症，需要相关诊断治疗。
4.对症处理后肝损好转不明显，需要延长住院时间。
四、ART药物导致的药物性肝炎（3～4级）临床路径表单
ART药物导致的药物性肝炎（3～4级）临床路径表单
适用对象：第一诊断为ART药物导致的药物性肝炎（ICD-10：K71.601）（3～4级）
患者姓名：________性别：________年龄：________门诊号：________住院号：________
住院日期：____年____月____日 出院日期：____年____月____日 标准住院日：≤14 d
（续表）
（续表）
（王珍燕 卢洪洲）