ART药物导致的骨质疏松症
一、ART药物导致的骨质疏松症标准门诊诊疗流程
（一）适用对象
第一诊断为药物性骨质疏松（ICD-10：M81.400），考虑与ART药物相关。
（二）诊断依据
根据《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》，《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》（第4版，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心编，人民卫生出版社，2016年），2019年欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（10.0版）等制订。
1.AIDS患者已经接受ART，且方案中包括容易导致骨质疏松的药物，主要是TDF。研究表明，AIDS患者骨质疏松症患病率为10%～15%，与多种因素有关，在启动ART之前患者可能已存在骨密度降低，随着ART的应用，骨密度继续下降。
2.特征表现 主要表现为骨量减少，骨组织微结构损害，导致骨脆性增加，易发生骨折。初期通常没有明显的临床表现，随着病情进展，骨量继续丢失，患者可出现骨痛，脊柱变形，甚至发生骨质疏松性骨折。部分患者可没有临床症状，直到发生骨质疏松性骨折时才被诊断。
3.危险因素 骨质疏松的传统危险因素包括：年龄较大、女性、性腺功能减退、髋部骨折家族史、低BM（I≤19 kg／m2）、维生素D缺乏、吸烟、缺乏身体锻炼、低创伤性骨折史、嗜酒（＞3 U／d）、类固醇药物暴露（至少泼尼松5mg／d或等量的其他制剂至少3个月）。应用骨折风险评估工具（FRAX）评估骨折风险。对于存在≥1项以下危险因素的患者，需进行双能X线吸收检测法（DXA）检查：①绝经后妇女；②年龄超过50岁的男性；③年龄40～50岁具有骨折高风险的人（在无DXA情况下应用FRAX评估10年骨折风险≥20%）；④低创伤性骨折史；⑤跌倒风险高；⑥具有临床症状的性腺功能减退；⑦口服糖皮质激素（至少泼尼松5mg／d或等量的其他制剂至少3个月）。存在以上危险因素的患者最好在启动ART前进行DXA检查。
4.诊断检查 包括DXA、定量CT、外周CT、定量超声等。目前公认的骨质疏松症诊断标准是基于DXA测量的结果。如果脊柱骨密度偏低，DXA显示骨质疏松，身高明显变矮或脊柱后凸，需进行侧位胸腰椎X线检测，它是判定骨质疏松性椎体压缩性骨折首选的检查方法。基于DXA的椎体骨折风险评估可作为侧位脊柱X线片的替代选择。
5.诊断及鉴别诊断 基于全面的病史采集、体格检查、骨密度测定、影像学检查及必要的生化测定。通常基于DXA测量的骨密度结果做出骨质疏松症的诊断。
对于绝经后妇女及年龄≥50岁的男性，骨密度通常用T值（T-Score）表示。T值=（实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度）／同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差。基于DXA测量的中轴骨（腰椎1～4、股骨颈或全髋）骨密度或桡骨远端1／3骨密度对骨质疏松症的诊断标准是T值≤-2.5。基于DXA测定骨密度分类标准：T值≥-1.0为正常，-2.5＜T值＜-1.0为低骨量，T值≤-2.5为骨质疏松；T值≤-2.5+脆性骨折为严重骨质疏松。
对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，其骨密度水平的判断采用同种族的Z值表示，Z值=（骨密度测定值-同种族同性别同龄人骨密度均值）／同种族同性别同龄人骨密度标准差。将Z值≤-2.0视为“低于同年龄段预期范围”或低骨量。
鉴别诊断：其他造成骨密度下降的原发或继发性骨质疏松症，包括影响骨代谢的内分泌疾病（甲状旁腺疾病、性腺疾病、肾上腺疾病和甲状腺疾病等），类风湿关节炎等免疫性疾病，影响钙和维生素D吸收和代谢的消化系统和肾脏疾病，神经肌肉疾病，多发性骨髓瘤等恶性疾病，多种先天和获得性骨代谢异常疾病，长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢药物等。
（三）治疗方案的选择及依据
根据《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》，《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》（第4版，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心编，人民卫生出版社，2016），2019年欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（10.0版）等制订。
1.基础措施
（1）调整生活方式：加强营养，均衡膳食，建议摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，推荐每日蛋白质摄入量为0.8～1.0 g／kg，并每天摄入牛奶300 ml或相当量的奶制品；充足日照；规律运动；戒烟；限酒；避免过量饮用咖啡；避免过量饮用碳酸饮料；避免或少量使用影响骨代谢的药物。
（2）骨健康基本补充剂：包括钙剂和维生素D。成人每日钙推荐摄入量为800 mg（元素钙），50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1 000～1 200 mg。尽可能通过饮食摄入充足的钙，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充，如碳酸钙和枸橼酸钙等。同时，补充维生素D可降低骨折发生风险。维生素D＜10 ng／mL（＜25 nmol／L）为维生素D缺乏；维生素D＜20 ng／mL（＜50 nmol／L）为维生素D不足。成人推荐维生素D摄入量为400 U（10μg）／d，65岁及以上老年人推荐摄入量为600 U（15μg）／d，可耐受最高摄入量为2 000 U（50μg）／d。维生素D用于骨质疏松症防治时，剂量可为800～1 200 U／d。
2.抗骨质疏松症药物 主要用于：经骨密度检查确诊为骨质疏松症的患者；已经发生过椎体和髋部等部位脆性骨折；骨量减少且具有高骨折风险的患者。根据作用机制，分为以下三类。①骨吸收抑制剂：双膦酸盐（包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠和氯膦酸二钠）、降钙素（鳗鱼降钙素类似物和鲑降钙素）、雌激素、选择性雌激素受体调节剂（如雷洛昔芬）。②骨形成促进剂：甲状旁腺激素类似物（如特立帕肽）。③其他机制类药物：活性维生素D及其类似物（α-骨化醇、骨化三醇）、维生素K2类（四烯甲萘醌）、锶盐（如雷奈酸锶）。④中药：骨碎补总黄酮制剂、淫羊藿苷类制剂、人工虎骨粉制剂。抗骨质疏松药物治疗的成功标志是骨密度保持稳定或增加，而且没有新发骨折或骨折进展的证据。抗骨质疏松药物疗程应个体化，根据病情选择单药或联合治疗。所有治疗应至少坚持1年。
3.康复治疗 ①运动治疗：包括有氧运动、抗阻运动、冲击运动和振动运动；②物理因子治疗：脉冲电磁场、体外冲击波、全身振动、紫外线等；③作业疗法：以针对骨质疏松症患者的康复宣教为主，包括指导患者正确的姿势，改变不良生活习惯，提高安全性；④康复工程：行动不便者可选用拐杖、助行架等辅助器具。
4.ART方案调整 停用TDF，选择不含TDF的方案。以下方案可供选择：AZT或ABC或TAF+3TC+RAL或DTG或RPV或DRV／c或LPV／r或EFV或NVP；TAF／FTC+RAL或DTG或RPV或DRV／c或LPV／r或EFV或NVP；多替阿巴拉米片（ABC／3TC／DTG）；艾考恩丙替片（EVG／COBI／FTC／TAF）或比克恩丙诺片（BIC／FTC／TAF）。
（四）标准门诊诊疗日
≤1年。
（五）进入路径标准
1.第一诊断必须符合药物性骨质疏松症，考虑与ART药物相关。(https://www.daowen.com)
2.除外其他原因引起的原发或继发性骨质疏松症。
3.当患者同时合并AIDS相关性疾病和其他系统合并症，但此次就诊期间不影响第一诊断的临床路径流程实施时可以进入路径。
（六）检查项目
1.基本实验室检查 血常规，尿常规，肝、肾功能，血钙、磷和碱性磷酸酶水平，血清蛋白电泳，尿钙、钠、肌酐和骨转换标志物等。
2.骨骼X线影像 虽可根据常规X线影像评估骨质疏松，但X线影像显示骨质疏松时其骨质已丢失达30%以上，故X线影像不用于骨质疏松症的早期诊断。
3.酌情检查项目 为进一步鉴别诊断的需要，可酌情选择性进行以下检查，如红细胞沉降率、C-反应蛋白、性腺激素、血清泌乳素、25羟维生素D（25OHD）、甲状旁腺激素、甲状腺功能、尿游离皮质醇或小剂量地塞米松抑制试验、血气分析、尿本周蛋白、血尿轻链，甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查。
（七）选择用药
1.钙剂 碳酸钙或枸橼酸钙。
2.活性维生素D 骨化三醇胶囊，0.25μg／粒，口服，每次0.25μg，1次／d或2次／d；或0.5μg／次，1次／d；α-骨化醇胶囊，口服，每次0.25～1.0μg，1次／d。
3.双膦酸盐 阿仑膦酸钠片剂，70mg／片，口服1片／次每周1次（或10mg／片，口服，1片／次，1次／d）；阿仑膦酸钠D3片：阿仑膦酸钠70 mg+维生素D3 2 800 U或5 600 IU的复合片剂，口服，1片／次，每周1次；唑来膦酸静脉注射剂，5mg／瓶，静脉滴注，每年1次；利塞膦酸钠片剂，35mg／片，口服，1片／次，每周1次，或5mg／片，口服，1片／次，1次／d；伊班膦酸钠静脉注射剂，1mg／安瓿，2mg静脉滴注，每3个月1次；依替膦酸二钠片剂，0.2 g／片，口服，1片／次，2次／d；依替膦酸二钠胶囊，0.2 g／粒，口服，1粒／次，2次d；氯膦酸二钠胶囊，200mg／粒，口服，每次2或4粒，1次／d或2次／d。双膦酸盐类药物总体安全性较好，但需警惕以下不良反应的可能：胃肠道症状、一过性流感样症状、肾脏毒性、下颌骨坏死及非典型股骨骨折。
4.降钙素 是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性，减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量，并能明显缓解骨痛。依降钙素注射剂，20 U／枝，20 U肌内注射，每周1次；依降钙素注射剂，10U／枝，10U肌内注射，每周2次。鲑降钙素鼻喷剂，2mL（4 400 IU）／瓶，200U鼻喷，每日或隔日1次；鲑降钙素注射剂，50 U／枝，50U或100 U皮下或肌内注射，1次／d。
5.雌／孕激素 用于围绝经期和绝经后女性。有口服、经皮和阴道用药多种制剂。激素治疗的方案、剂量、制剂选择及治疗期限等，应根据患者个体情况而定。
6.雷洛昔芬 属于选择性雌激素受体调节剂类，用于预防和治疗绝经后骨质疏松症。雷洛昔芬片剂，60mg／片，口服，每次60mg，1次／d。
7.特立帕肽 是促骨形成的代表性药物，用于有骨折高风险的绝经后骨质疏松症的治疗。特立帕肽注射制剂，20μg／次，皮下注射，1次／d。
（八）变异及原因分析
伴有影响本病治疗效果的合并症或并发症，如骨折等，需进行相关诊断和治疗。
二、ART药物导致的骨质疏松症门诊诊疗路径表单
ART药物导致的骨质疏松症门诊诊疗路径表单
适用对象：第一诊断为ART药物导致的骨质疏松症（ICD-10：M81.400）
患者姓名：________性别：________年龄：________门诊号：________
（续表）
（王珍燕 卢洪洲）