6.1.1 遗传发现
（1）全基因组关联研究
GWAS已经被认为是阐明复杂性状遗传关联机制的强有力工具。GWAS研究采用基于阵列的方法来全面鉴定在人类基因组中可预测发生的常见SNPs。通过检测病例和对照之间SNPs频率的差异来识别风险或保护性等位基因，在理解导致许多复杂性状的常见遗传效应方面取得了重大进展［13］。
表6-1 与精神分裂症全基因组水平显著关联的易感基因和区域
（续表）
GWAS研究已经在基因组上找到了一些与疾病发生显著关联的易感基因或者易感区域，而且发现一些主要的精神疾病，特别是精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症之间存在共享的遗传风险位点。Doherty J.L.等对精神分裂症GWAS研究发现的全基因组水平显著关联的易感基因和区域做了详细的整理［25］，详见表格6-1。从表格中，我们可以看出，在精神分裂症GWAS研究中达到全基因组显著性水平的基因有ZNF804A，TCF4，NRGN，Extended region MHC，CACNA1C，PBRM 1。Falk W.等同样在一篇综述中详细地对重度抑郁症的GWAS研究结果做了详细总结［26］。
精神病学基因组学联盟（PGC）在2014年发布了关于精神分裂症的最为广泛的GWAS研究报告，该项研究包括多达36 989例和113 075例对照的数据。研究最终确定了108个独立的基因组风险基因座，定位于当前或有希望的治疗目标基因（DRD2，GRM 3），更广泛参与谷氨酸能神经传递的基因（GRIN2A，SRR，CLCN3，GRIA1），以及涉及神经元的意外候选机制钙信号传导的基因（CACNA1C，CACNA1，CACNB2，RIMS1）和更广泛的突触功能基因（KCTD13，CNTN4，PAK6）［27］。其中83个新发现是与精神分裂症有关基因座，这也突显了GWAS的基因发现能力（只要有足够大的样本量）。
也许，GWAS的一个更令人惊讶的发现是鉴定了遗传变异的富集存在于免疫途径中［28］。与精神分裂症相关的最重要信号来自主要组织相容性复合体（MHC）基因座，在6号染色体上跨越400万个碱基的基因［27，29－32］。MHC是基因组中遗传多样性最丰富的区域之一，其扩展形式编码400多个对免疫功能至关重要的基因，但也涉及许多其他功能的基因。下面详细论述可能会影响我们对精神分裂症病因的理解的有前景的发现［33，34］。与免疫途径相关的证据不仅局限于MHC，免疫机制的研究已成为精神分裂症研究的新焦点。
由于确定的精神分裂症的共享风险基因座的数量接近150，它们共同解释了小于5%的疾病变异的原因，因此对精神分裂症具有较高遗传率尚未得到解释。整个基因组的SNPs遗传力基本上是均匀的，并且超过71%的1 Mb基因组区域可能包含至少一种风险变异［35］。精神分裂症属于多基因遗传病，其中数百种甚至数千种变异共同导致风险［36］。GWAS识别了其中较多的易感基因，但随着效应的变化和等位基因频率变小，其研究能力将会降低。其他分析方法也可以提取有用的信息，并且对常见变异可能对疾病的总体贡献的易感性进行了评估。多基因风险评分（PRS）方法作为风险等位基因的加权，其权重由关联系数决定［37，38］。由于大型GWAS数据集可公开用于精神分裂症的研究，因此可以从选择的SNPs计算PRS对于不同基因的重要阈值［27，39］。这允许估计SNPs对精神分裂症的总贡献，并且可基于疾病状态或其他表型，如疾病严重性或治疗反应的分层和亚组的有用方法。方差分量方法不是测试单个SNP的显著性，而是拟合样本中可用的所有SNPs来解释特定表型的方差［40］。该方法已应用于22 177个精神分裂症病例和27 629个对照的数据集，估计SNP可以解释约27.4%的遗传性，SNP次等位基因频率＞2%［36］。这表明常见的变异仅解释了疾病发生的部分遗传性，但不是所有的遗传性。
（2）罕见的结构风险变异
很明显，十多年前涉及DNA缺失、复制、倒位或易位的罕见染色体重排，又称为CNVs，对人类遗传变异做出了相当大的贡献［41，42］。CNVs是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1 kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失和重复［43］。随着从传统核型分析到基于芯片分析方法的转变，很明显这些亚显微事件对神经发育障碍产生了相当大的临床意义。目前，研究者已经证实22q11.2的缺失会大大增加精神分裂症的风险［44］。但通过使用芯片技术，W alsh及其同事发现精神分裂症患者基因组上总体缺失和重复序列（＞100 kb）是增加的［45］。(https://www.daowen.com)
近几年来，越来越多的研究开始认为一些罕见变异（像CNVs）可能对疾病的发生贡献更大［46］。CNVs与SNPs一样可能在基因的表达、疾病表型的变异等方面发挥作用［47］。目前已发现不少人类复杂性状疾病和CNVs存在密切关系，如在基因水平上，CL3L1基因拷贝数在Ⅰ型艾滋病的感染及进程中发挥决定作用［48］；FCGR3B基因低拷贝数的系统性红斑狼疮患者更易患有狼疮性肾炎病［49］；DEFB4基因低拷贝数的携带者易患克罗恩病［50］。同样认为，CNVs在精神疾病发生中发挥着重要的作用。其中最有力的证据之一就是DISC1基因，该基因异常可能会引发精神分裂症、抑郁症和双相情感障碍等精神疾病［51］。染色体22q11.2的微缺失不仅可能引起腭心面综合征（Velo-Cardio-Facial Syndrome，VCFS），而且可能会引发精神分裂［52］。精神疾病的GWAS研究同样也关注了CNVs，研究发现罕见变异与常见变异同样可以增加罹患精神分裂症的风险［53］。
GWAS研究已经找到了一些染色体区域的拷贝数变异与精神分裂症存在显著关联，这些区域有1q21.1，15q11.2，15q13.3，16p11.2，16p13.1和22q11.2［54］。研究发现，一些低频的、长度较大的CNVs在精神分裂症患者的基因组中出现的频率增多［55－58］。与SNPs相比，这些变异的频率较低（＜0.001），OR值（优势比）却非常高（3≤OR≤20）［59］，它们可能在疾病的发病过程中发挥了更大的作用。同时发现，一些增加精神分裂的风险的拷贝数变异同样也增加了患一些神经发育障碍性的疾病，如自闭症、癫痫、智力障碍等的风险［54］。关于这些疾病共享的风险拷贝数变异的证据，Doherty J.L.等［25］也做过总结，具体见表6-2。这些证据支持精神分裂症可能是神经发育障碍的其中一种表现形式。
表6-2 与精神分裂症及多种精神疾病显著关联的拷贝数变异
精神分裂症是一种严重且相对常见的精神疾病，影响全球1%左右的人口［60］。精神分裂症患者患有三类症状：阳性症状（如幻听和偏执）、阴性症状（如快感缺乏症和社交性疾病）和认知障碍。疾病过程通常从阳性症状开始，然后进展到具有阴性症状和认知障碍的慢性阶段。许多患者在青春期经历精神分裂症的发作，并且通常在他们的余生中需要药物治疗。个体之间的症状模式差异很大，使精神分裂症的表征变得困难。因此，精神分裂症的社会负担很重。世界卫生组织估计精神分裂症占全球残疾调整生命年的2%［61］。虽然各种抗精神病药物，如氯氮平和氟哌啶醇，以及其他精神药物，如丙戊酸钠（VPA），可用于缓解症状，但没有彻底治疗的方法。此外，抗精神病药物被认为可有效治疗阳性症状，但不能治疗其他症状。因此，有必要解开精神分裂症的病因，以建立更好的治疗策略［60］。
目前，已经进行了许多家系、连锁和病例对照的遗传关联研究。作为精神分裂症的遗传易感基因，COMT，DTNBP1，NRG1，RGS4，GRM 3，G72，PPP3CC，CHRNA7，PRODH等基因已被相对较好地重复［62－66］。大规模全基因组关联研究还确定了可复制的遗传风险因子，包括主要组织相容性复合体（MHC）区域，以及ZNF804A，TCF4，NRGN，miR-137等基因［67－71］。
除了这些常见变异之外，还鉴定了具有大效应的罕见CNVs。例如，1q21.1，15q11.2和15q13.3中的罕见CNVs与精神分裂症的发生相关［72－74］。据报道，精神分裂症患者染色体上的罕见CNVs的发生率在增加［75］。22q11.2中的微缺失［76］和16p11.2中的微复制［77］也被报道为精神分裂症的危险因素。有趣的是，罕见变异影响的基因与神经元功能发挥相关，如N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体相关的突触后信号［78］。虽然关于精神分裂症的遗传风险因素尚未达成明确的共识，但NMDA受体相关的谷氨酸能突触传递异常已被认为是分子水平上精神分裂症病因的潜在机制。虽然许多候选基因和CNVs改变已被确定为遗传风险因素，但这些发现的缺点包括低重复性、低风险比、低外显率和缺乏疾病特异性。精神分裂症的异质性可能是这些局限性的一个原因，但其他机制（如表观遗传学）也可能成为这种现象的基础。
最近更大的联合研究和PGC集中分析了21 094例病例和20 227例对照，也证实了这一发现，并证明这种效应是由与基因重叠的CNVs驱动有关［79－81］。牵连的基因座与智力损伤（ID）相关的CNVs区域重叠［82］和参与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）和神经元活动调节细胞骨架相关的基因（ARC）突触后信号复合物重叠［83］。这些研究还确定了与精神分裂症显著相关的特定基因座，如确认了与chr22q11.2缺失的已知关联。早期的联盟研究还报道了1q21.1，15q11.2和15q13.3的缺失与精神分裂症的新的关联。随后的研究表明，至少有10个其他区域存在风险或保护性位点（综述见［84］）。PGC研究分析为其中8个位点（1q21.1，2p16.3，3q29，7q11.2，15q13.3，远端16p11.2，近端16p11.2和22q11.2）提供了全基因组的重要证据和另外八个位点的暗示性支持［80］。
总的来说，这个已知／可能的风险基因座由＜2.5%的患者携带［84］，对精神分裂症具有中度外显率（OR＝2－30）［43，85－89］。大多数代表性的、新发现的可能解释是：与对照组相比，精神分裂症中报道的新生CNVs发病率较高［83］。在结构上，大多数牵连的CNVs在由非等位基因同源重组（NAHR）介导的相同基因组位置的群体中重现，其中在关键区域侧翼的重复序列使其易于在群体中重排。但这只是颇有争议的基因组重排机制之一（Liu等人的综述［90］）。随着NRXN1和VIPR2基因的缺失被鉴定，因不同的破坏性CNVs在个体携带者中具有不同的断点，而不是更普遍的基因组机制。