6.2.3　神经发生和神经可塑性的紊乱

最近提供的大量实验数据表明，抑郁症的发展与脑发育过程中正常神经发生的紊乱和成人大脑的神经数量减少之间存在联系。这些效应被认为是由神经营养因子的代谢紊乱引起的，主要是神经组织中的BDNF（脑源性神经营养因子）［183－189］。

BDNF在成人大脑的边缘结构中大量表达。一些数据显示BDNF介导的信号传导途径与5-羟色胺能神经元的功能之间存在联系。例如，BDNF维持5-羟色胺能神经元的存活率和分化，且5-羟色胺能传递对BDNF表达产生强烈影响［190－192］。

BDNF基因中存在一个功能性错义多态性rs6265（GI96A），其与66密码子（Val66Met）中甲硫氨酸（Met）被缬氨酸（Val）所取代有关。Met等位基因被证明会干扰蛋白质的成熟，并与BDNF活性降低有关［193］。这可能是由两种不同的机制引起的：突变蛋白在调节分泌途径上的感染性转运和有缺陷的转运BDNF的mRNA到树突［194］。Val66Met具有多态性，其等位基因频率由种族决定。Met等位基因频率在欧洲人群中为25%～32%，在亚洲人群中达到40%～50%［195］。(https://www.daowen.com)

一些研究报道了BDNF中Val66Met多态性与抑郁症发病的相关性［196－198］，但不同的作者将抑郁症的风险归因于不同等位基因变异的影响。例如，Frielingsdorf等［198］的研究显示，Met等位基因纯合子显著增加重度抑郁症的风险，而Ribeiro等［197］将Val等位基因定义为抑郁风险的等位基因。一项综合了14项原始研究结果的荟萃分析也未证实BDNF中多态性变异与抑郁症之间存在关联［195，199］。这种多态性的影响可能仅在与其他多态系统的相互作用中观察到，如5-HTTLPR多态性或暴露于严重应激后［200，201］。