6.2.4 细胞因子理论
早先，大脑被认为是一种具有“免疫特权”器官，通过血脑屏障保护其免受循环免疫细胞的侵害。但是，众所周知免疫系统细胞可以渗透到神经组织。促炎和抗炎信号可以从周围区域传递到神经系统。此外，细胞因子及其受体可以通过星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元（在某些情况下）在中枢神经系统中产生，且这些分子参与神经元发育、可塑性、突触发生和组织修复的过程。
20世纪90年代医学界提出了免疫系统和中枢神经系统之间双向通信的假说。根据这一假设，免疫系统可以与中枢神经系统相互作用并参与神经病理过程。1999年，Maes提出了抑郁症的炎症反应系统（IRS）模型，该模型声称抑郁症的发生取决于IRS的激活。根据这个模型，抑郁症可以被视为一种心理神经免疫疾病，即在激活外周的免疫系统后，释放抗炎细胞因子引起这种疾病，在此过程中观察到的各种行为、神经内分泌和神经化学变化［202］。该理论后来得到了扩展，就是现在所称的“细胞因子理论”。
细胞因子构成异质类介质分子，其作为免疫应答的调节剂，由免疫活性细胞（如淋巴细胞）和微噬菌产生。细胞因子可以分为两类：促炎细胞因子和抗炎细胞因子。促炎细胞因子直接或间接参与炎症过程，如白细胞介素1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-12、干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子α（TNFα）。抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10和IL-13，其抑制免疫应答，从而防止细胞活化和促炎分子的产生。一些细胞因子（如IL-8）发挥着促炎和抗炎作用。
抑郁症期间的免疫学改变及使用细胞因子对肝炎和癌症进行治疗时引起的精神病学的副作用为该理论的正确性提供了有利的支撑。例如，应激物增加血液和大脑中促炎细胞因子，如IL-1β，TNFα，IL-6的表达［203，204］。抑郁症患者外周血中粒细胞和巨噬细胞计数增加［205］。
除了与抑郁症关联外，还报道了炎症标志物与某些症状（如冷漠、认知功能障碍［206］和睡眠障碍［207］）之间存在关联。例如，抑郁症患者的睡眠障碍与血浆中IL-6和可溶形式的细胞间黏附1型分子［207］的增加及核因子-κB（NF-κB）的血细胞活化有关，主要的转录因子参与炎症反应的启动［208］。在其他研究中，约50%长期服用IFNα的患者出现抑郁症状，进一步支持抑郁症发病机制中的炎症作用［209，210］。(https://www.daowen.com)
然而，我们注意到，与健康人相比，抑郁症患者血浆中的平均细胞因子水平仅略微升高，并且这些水平有时接近生理标准。在自身免疫疾病或传染病中，细胞因子水平显著增加。因此，抑郁症不被认为是典型的自身免疫疾病［205］。
IL1B位于基因座2q14.1，已有报道该基因的rs1143627（31T／C）和rs16944（511C／T）与重度抑郁症相关。另外一些研究报道了rs16944（511C／T）与抑郁症发作之间的关联，以及对某些抗抑郁药物治疗的阳性反应［211－214］。Borkowska等人［212］报道 了包含SNP rs1143627 C等位基因和SNP rs16944 T等位基因的多态性单倍型与复发性抑郁呈正相关（P＝0.064）。相比之下，Younger等人［213］没有确定rs14944 SNP与严重抑郁症的关联，尽管发现抑郁症状的严重程度在SNP rs1143627 C等位基因纯合子中升高。同样，Hwang等人［215］未能发现rs16944 SNP与老年抑郁或抑郁症状严重程度的任何可靠关联。
SNP rs1143627（31T／C）和rs16944（511C／T）存在于IL-1的β基因的启动子区域，会影响IL-1β基因水平，并且可以影响该基因的表达。陈等人［216］显示SNP rs1143627定位于IL1β基因启动子的TATA盒区域，并且该多态性的T等位基因与IL-1β的表达水平增加有关［216］。尽管有研究发现体内IL-1β基因表达升高与C等位基因之间存在关联［217］。但是其他研究未能发现SNP rs1143627与体外IL-1β基因表达水平的任何可靠关联。关于影响rs16944（511C／T）对IL-1β基因表达的数据也是有争议的。例如，Hall等人［218］表明这种SNP直接影响表达；另一方面，一些数据支持511C／T多态性仅在与31T／多态性协同作用时才影响基因表达的说法［216］。因此，依据当前关于IL-1β基因启动子区域的多态性变异的关联数据，不允许得出任何明确关于该基因在抑郁症发展中的作用的结论。
另一个研究热点基因是IL-6，位于7p15.3基因座。功能多态性rs1800795（174G／C）位于基因的启动子区域，并在mRNA和蛋白质水平上影响基因表达。在免疫系统激活条件下，C等位基因携带者的IL-6水平较低［219］。这种多态性与严重抑郁症、儿童抑郁症或脑卒中后抑郁症无关［220－222］。然而，据报道，这种多态性影响了丙型肝炎患者服用免疫调节剂IFNα和利巴韦林后抑郁症状的进展［223］。该研究中另一个有趣的观察结果是血清素转运基因（SLC6A4）中的5-HTTLPR多态性与rs1800795之间的相互作用。仅在有IL6（CC）的低表达基因型的情况下观察到5-HTTLPR多态性的“保护性”效应。因此，在抑郁症的遗传学中，从个体多态性变体的分析到包括两个、三个或更多基因座的组合的分析似乎是非常重要的。