6.2.2　压力：抑郁症的另外一个病因

生命早期的慢性压力和压力性生活事件是抑郁症发作的有效的预测因素。尽管对压力的反应意味着机体稳态或维持体内平衡，但长期激活压力系统可能会导致肥胖、心脏病、抑郁症和其他疾病的风险，从而导致对机体有害甚至致命的后果［169］。下丘脑—垂体—肾上腺轴及其三个主要成分下丘脑神经分泌细胞、垂体腺和肾上腺皮质是负责适应环境变化的结构，也是暴露于不同病因的应激期间动员生物体的储备。HPA系统以下列方式运行，见图6-2。

图6-2　下丘脑—垂体—肾上腺轴的示意图

Shadrina，M.，Bondarenko，E.A.and Slominsky，P.A.Genetics factors in major depression disease［J］.Front Psychiatry，2018，9：334.

作为对应激源的反应，下丘脑室旁核中的神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）作用于垂体，促使垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH）进入血液循环，到达肾上腺，促使肾上腺皮质释放皮质类固醇，特别是皮质醇。HPA轴的最终激素产物皮质醇与盐皮质激素受体（1型）和糖皮质激素受体（2型）结合形成激素—受体复合物，然后被运输到细胞核中，在那里它们与特定的DNA区域—糖皮质激素反应元件相互作用，激活激素依赖性基因的表达［170］。

抑郁症发生的“应激诱导”理论基于这样的假设，即可能是暴露于压力后HPA系统的过度活动。患者抑郁症发病期间，许多HPA系统功能异常的例子都支持这一假设。首先，一个人生命中的压力事件是导致抑郁症发作的最强因素［171，172］。其次，抑郁症患者的血浆、尿液、脑脊液和ACTH（促肾上腺皮质激素）水平的皮质醇水平（人体内源性糖皮质激素）往往升高。抑郁症患者也表现出垂体和肾上腺体积增大［173］或皮质类固醇受体功能下降［174］。在50%的抑郁症患者中观察到HPA轴的过度活化，并且持续施用抗抑郁药剂有助于减弱这种活化［175］。(https://www.daowen.com)

大量基因可能参与HPA轴的正常功能的发挥，但仅有一部分基因被探究与抑郁症有关系。最可能参与抑郁症的基因是那些编码皮质醇和其他糖皮质激素在压力过程中分泌的靶点基因。病例对照研究分析了这些基因的多态变体，并且在一些情况下显示了这些基因的变异与抑郁症的发生之间的关联性。例如，已经报道了抑郁症的发生与编码GR（NR3C1）和盐皮质激素受体（MCR；NR3C2）的基因的多态性位点之间的关联［176－178］。此外，Klok等人的尸检结果已经显示抑郁患者的海马中MCR基因mRNA表达降低［177］，还显示了编码CRH受体的基因CRHR1和CRHR2与抑郁的关联［179］。刘忠纯等人［179］报道了CRHR1基因中SNV rs242939与抑郁症存在显著的相关性。还发现，与对照组相比，rs1876828，rs242939和rs242941的G-G-T等位基因形成的单倍型最常见于重度抑郁症患者中［179］。Szczepankiew icz等人［180］发现抑郁症与CRHR1基因的SNV rs4076452和rs16940655之间存在关联。X iao等人［181］还报道了CRHR1基因的rs242939多态性与复发性抑郁症之间存在关联。

我们注意到，前面描述的一些关联被包含在Lopez-Leon等人［164］或Gatt等［182］人的荟萃分析中。但这些作者没有发现抑郁症与参与HPA轴功能和调节的基因多态性之间的任何可靠关联［164，182］。