2.8 胃食管反流病
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃或十二指肠内容物反流入食管，引起不适症状和/或并发症的一种疾病。GERD的临床表现由不适症状（烧心和反流）和并发症（慢性咳嗽、哮喘、慢性咽炎）构成，因表现部位不同分为食管症状综合征和食管外症状综合征。根据病变程度不同，可将GERD分为糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE）或反流性食管炎（reflux esophagitis，RE），Barrett食管（Barrett esophagus，BE）和非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）三种类型。不同类型各有其内镜及病理改变，其发病机制及抑酸治疗效果也不尽相同。EE患者的反流症状和黏膜损害均较明显，NERD患者有反流症状但内镜下黏膜损害不明显，而BE作为是一种癌前病变也备受关注。导致胃食管反流发生的机制包括：食管裂孔疝、下食管括约肌（LES）功能异常、一过性LES松弛（TLESR）、胃食管交界部松弛增宽、酸袋、肥胖、食管清除延长、胃排空障碍等；另外，引起腹压增高的咳喘等呼吸道症状也是导致或加重反流的重要原因。导致食管症状综合征的可能机制：反流酸度、近端扩张、反流物成分、十二指肠胃食管反流、食管纵形肌收缩、黏膜完整性，以及外周和中枢感觉等。另外，广泛开展的对抗反流屏障造成破坏和增加反流的上消化道外科手术可造成大量的医源性反流病。食管外症状综合征产生的可能机制：当GERD形成食管高位反流，甚至突破上食管括约肌高压带构成的咽喷嘴，形成不同形式经咽喷洒，即3S现象，溢出、喷洒和喷出，造成反流物微吸入，从而导致呼吸道即刻激惹和后继高敏状态，乃至防御功能完整性的破坏。通过神经反射途径或免疫炎症途径诱发或加重呼吸道症状（哮喘和咳嗽等）或疾病。GERD的危险因素包括年龄、性别、体重指数（BML）、腰围、过度饮酒、吸烟、服用药物、心身疾病、便秘和家族史等。其中主要损伤因素为过多的胃内容物，主要是胆汁和消化酶（胃酸和胃蛋白酶）。流行病学显示，GERD在西方国家的发病率为10%～20%，在亚洲的发病率已上升至10.5%，我国GERD的发病率也在逐渐增加，但对此病的诊治目前手段有限，部分患者已进入“难治性”的阶段，研究还发现GERD症状的反复发作与食管癌或贲门癌以及喉癌相关。
诊断依据 GERD的检查项目包括胃镜、钡餐造影、反流监测，食管测压和诊断性治疗等。烧心和（或）反流是GERD的典型症状，需注意的是它们并不是GERD所特有的症状。烧心和（或）反流在GERD中的特异性约为70%，亦可见于消化性溃疡、功能性烧心、嗜酸粒细胞性食管炎、食管癌或胃癌等患者。当患者出现烧心和（或）反流症状后，可基于临床表现初步诊断为GERD，建议其行内镜检查。有报警症状包括吞咽困难和（或）吞咽疼痛、出血、贫血、消瘦或反复呕吐等，此类患者应立刻行内镜检查。胸痛、咳嗽和咽喉不适等症状是反流所致的食管外的表现，如反流及咳嗽、哮喘等，特别是胸痛患者需首先排除心血管疾病而非怀疑GERD，尤其有高血压史或者老年患者，因为心血管疾病严重者可危及生命。只有排除心源性因素后，才可按照非心源性胸痛的诊断流程进行处理。需注意功能性消化不良、肠易激综合征与GERD的重叠症状。（1）质子泵抑制剂（PPI）试验：对拟诊患者或疑有反流相关食管外症状的患者，尤其是上消化道内镜检查阴性时，可采用诊断性治疗。服用标准剂量PPI，2次/d，治疗1～2周。服药后如症状明显改善，支持酸相关GERD的诊断；如症状改善不明显，则可能有酸以外的因素或不支持GERD的诊断。PPI试验具有方便、无创和敏感性高的有点，缺点是特异性较低，一项荟萃分析显示其灵敏度和特异度分别为78%和54%。（2）内镜及活组织检查：胃镜及镜下活检可直观显示食管炎和Barrett食管等食管病变，还可观察贲门的松弛情况及食管裂孔疝，是GERD的基本检查。如有反流性食管炎则可很自然诊断为GERD，但其GERD合并食管炎的阳性率仅为30%，而真性NERD却高达40%，故应结合特异性较高的反流监测进一步确诊（表1-1）。（3）食管反流监测：食管反流监测是GERD的有效检查方法，包括食管pH监测、食管阻抗-pH监测和无线胶囊监测。未使用PPI者可选择单纯pH监测以明确GERD的诊断并指导治疗，若正在使用PPI需加阻抗监测以检测非酸反流。（4）食管测压：大多数食管疾病患者的临床症状与GERD相同或相似，因此十分需要排除食管本身的一些疾病，如贲门失弛缓症、食管裂孔疝和功能性梗阻等。高分辨率食管测压（HRM）在贲门失弛缓症的诊断中最为成熟，被视为“金标准”。同时HRM通过对LES的压力、远端收缩积分（DCI）和整合松弛（IRP）等指标变化，诊断贲门失弛缓症（Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型），胃食管连接部（EGJ）出口梗阻动力障碍如远段食管痉挛和高收缩食管（Jackhammer食管），高压蠕动等。由于食管裂孔疝与GERD有相同的解剖和生理基础且临床症状重叠，在HRM检测中，是根据膈肌压力带和LES下缘两者位置差值的大小诊断滑动型食管裂孔疝，因此对GERD患者未经过HRM检查，可能会出现GERD和部分滑动型食管裂孔疝相混淆。（5）食管钡剂造影：有助于鉴别相关疾病，观察有无黏膜病变、狭窄、食管裂孔疝等，并且还观察钡剂从胃反流至食管，因而对诊断有互补作用。如果患者不存在吞咽困难等症状，不推荐其进行食管钡剂造影。（6）组织学检查：GERD患者行食管下段组织活检可以看到细胞间隙增大、基底细胞增多等。活检虽有助于排除嗜酸性食管炎，但基底细胞增多等组织学异常，对GERD诊断的敏感性及特异性低，限制了活检在GERD中的应用。内镜检查未发现明显食管炎改变时不建议常规进行活检。
表1-1 基于内镜和阻抗-pH监测的GRED分类
注 GERD：胃食管反流病；NERD：非糜烂性反流病；SI：症状指数；SAP：症状相关概率；PPI：质子泵抑制剂。
2.8.1 非糜烂性反流病
非糜烂性反流病（non-erosive gastroesophageal reflux disease，NERD）又称内镜阴性反流病或症状性GERD，是指存在典型的胃食管反流症状但无内镜下食管黏膜损伤的一种疾病。NERD是全球GERD最常见的类型。通过对现有相关调查数据折算，我国内镜阴性的GERD 约占GERD 总数的67%。有研究发现，难治性GERD患者中以NERD患者居多，传统的抑酸治疗对NERD患者的疗效欠佳。研究结果显示，喜食生冷、辛辣、咖啡、饮酒、进食过饱、焦虑、抑郁、胃肠道疾病家族史是NERD发病的独立危险因素。针对高危人群，节制饮食和改善情绪对防治NERD有重要意义。NERD的发病机制可能与食管高敏感性、非酸性反流、心理因素等因素有关。有研究显示，NERD患者的食管症状（烧心、反酸、反食、胸痛）较反流性食管炎（RE）更明显，NERD患者对酸、非酸反流的敏感性显著高于RE患者。此外，NERD患者心理压力和症状严重程度之间的关联比RE患者更强，而NERD患者精神心理异常明显。(https://www.daowen.com)
诊断依据 （1）有典型的胃食管反流症状，24 h食管pH监测结果阳性（pH＜4.0酸反流），常规内镜下食管黏膜无破损。（2）有典型的胃食管反流症状，24 h食管pH监测结果阴性，PPI试验阳性，常规内镜下食管黏膜无破损。其余患者症状与酸反流事件无直接相关性，抑酸等抗反流治疗效果不佳，明显表现出精神心理状态对症状程度的影响。（3）食管黏膜未见破损时，放大内镜下观察到齿状线呈锯齿形、宽大锯齿形、三角形、半岛形，以及齿状线下黏膜不平等变化，如同时伴有贲门口松弛，则NERD的诊断阳性率可达90%～100%。（4）当患者以烧心症状为主诉时，如能排除可能引起烧心症状的其他疾病（包括功能性烧心），且常规内镜检查未见食管黏膜破损时，可作出NERD的诊断。（5）组织学检查：NERD的病理变化主要包括食管鳞状上皮基底细胞增生，食管鳞状上皮固有膜乳头延长，食管鳞状上皮内炎性细胞浸润，食管鳞状上皮细胞间隙扩张，食管鳞状上皮乳头血管湖。如满足两条或以上则可诊断为病变符合NERD。
2.8.2 反流性食管炎
反流性食管炎（fluxEsophagitis，RE）系指内镜下可见食管远段黏膜破损。由于ER是食管损伤常见后果，不能代表GERD主要临床表现，已被归类为GERD食管合并症。ER是GERD的常见类型，多数患者有反酸、烧心等反流症状，其内镜下黏膜损伤也较明显，目前公认其发病机制与胃食管动力障碍、反流物的侵袭作用等有关。胃液（胃酸及胃蛋白酶）及十二指肠内容物（胆汁、胰液及肠液）反流均可损伤食管黏膜等。
诊断依据 （1）临床表现：食管症状包括烧心、反酸、反食、胸痛；食管外症状有咳嗽、哮喘、声嘶、鼻窦炎、龋齿、咽喉烧灼感和异物感。（2）内镜检查：内镜检查是确定有无食管炎的主要方法，食管炎的严重程度国内多采用洛杉矶（Los Angeles，LA）分类法分级。A级：≥1个食管黏膜破损，长度＜5 mm；B级：≥1个食管黏膜破损，长度≥5 mm，病变之间无融合；C级：≥1个食管黏膜破损，病变间有融合，＜75%周径；D级：≥1个食管黏膜破损，病变间有融合，≥75%周径；达A级或以上者可诊断为RE。（3）组织病理学检查：食管黏膜有明显糜烂、结节，或齿状线以上发现有孤立性红斑，应作病理活检，以确定有无Barrtt食管或癌变。RE的病理变化包括食管黏膜上皮坏死、炎性细胞浸润、黏膜糜烂及溃疡。食管溃疡表面为中性粒细胞和嗜酸性粒细胞为主的炎性渗出物及坏死组织，溃疡基底部为肉芽组织，可见淋巴细胞以及浆细胞浸润，溃疡边缘可见鳞状上皮再生。（4）高分辨率测压：有研究表明，食管低动力状态和食管裂孔疝（HH）是食管炎患者的主要食管动力学表现，食管体部功能低下、LES压力低下和HH与食管炎的严重程度相平行，这些异常可能是造成食管炎的重要因素。
2.8.3 Barrett食管
Barrett食管（BE）是指食管远端黏膜的鳞状上皮被化生的柱状上皮替代的病理现象，与食管腺癌的发生有关。化生的单层柱状上皮可为胃型上皮也可为伴有杯状细胞的肠型上皮，伴有肠上皮化生者进展为腺癌的风险明显提高。研究结果表明，胃食管反流和十二指肠胃食管反流、肥胖等因素可能增加患Barrett食管的风险。目前，反流性食管炎→Barrett食管→不典型增生→远端食管腺癌已经是公认的发病过程。但这种恶性转化机制目前仍不确切，氧化应激损伤可能是其中的一个启动机制。酸暴露和十二指肠内容物及胆汁反流引起食管黏膜损伤，炎症时氧化应激活跃，产生大量氧自由基。氧自由基使食管鳞状上皮基底层内的上皮内干细胞发生基因突变，向腺上皮化生，形成Barrett食管。Barrett上皮细胞内基因受氧自由基的损伤，发生突变，形成不典型增生，快速增生的细胞分裂活跃，基因经常暴露于氧自由基而受损伤，因突变累积而形成腺癌。研究较多的与氧化应激损伤有着较为密切的关系的因子有环氧合酶2、前列腺素E2、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、解偶联蛋白2、铁剂等。其中环氧合酶2在Barrett化生、异型增生、腺癌序列中表达增高，可能是参与食管腺癌癌变过程的重要因素。
诊断依据 （1）内镜下表现及分型：Barrett食管内镜下表现为食管远端胃食管交界上方灰白色食管鳞状上皮处出现橘红色（或）伴有栅栏样血管表现的柱状上皮区域，柱状上皮区呈天鹅绒样，形成环形、岛状及指状或舌状突起。Barrett食管内镜下分型方法有3种：①按化生柱状上皮长度分型，可分为长段和短段Barrett食管。化生的柱状上皮累及食管全周且长度≥3 cm为长段BE（long-segment Barrett esophagus，LSBE）；化生的柱状上皮未累及食管全周或虽累及全周但长度＜3为短段（short-segment Barrett esophagus，SSBE）。②按内镜下形态分为全周型、舌型、岛型。全周型：橘红色胃黏膜与粉红色食管黏膜的交界线上移至食管下括约肌上方。舌型：食管下段橘红色胃黏膜呈不规则舌状向口侧延伸。岛状：食管下段一处或多处斑片状橘红色黏膜呈岛状，大小不一。③按布拉格C＆M分类方法分型。根据化生黏膜累及食管全周和化生最大长度判断Barrett食管的累及范围。C代表全周型化生黏膜的长度，M代表化生黏膜最大长度。如C3-M5表示食管圆周段柱状上皮长3cm，非圆周段或舌状延伸段在EGJ上方5cm；C0-M3表示无全周段上皮化生，舌状伸展在EGJ上方3cm。此分级对＞1cm的化生黏膜有较高敏感性，而对＜1cm者则敏感性较差。（2）Barrett食管病理诊断：①化生上皮的组织学类型，Barrett食管化生上皮有如下3种组织学类型。胃底型：与胃底上皮相似，可见主细胞和壁细胞；贲门型：与贲门腺相似，有胃小凹和黏液腺，无主细胞和壁细胞；肠化型：为化生肠型黏膜，表面有微绒毛和隐窝，杯状细胞是特征性细胞。②Barrett食管异型增生，从组织学类型上Barrett食管异型增生可以分为腺瘤样异型增生和小凹型异型增生2种主要类型。腺瘤样异型增生的形态学特点与结直肠腺瘤的异型增生一致，增生细胞形成腺管或绒毛状结构，被覆高柱状细胞，细胞核复层、深染，细胞质红染。腺腔缘锐利，可见杯状细胞和潘氏细胞；免疫组织化学具有肠型上皮的特点，MUC2，CDX-2和Villin呈阳性表达。而小凹型异型增生的细胞呈立方或柱状，细胞质透明或嗜酸性，细胞核圆形或卵圆形，部分细胞可见核仁；腺体趋向于比腺瘤样异型增生更小，关系更紧密，腺腔缘不太清楚，无杯状细胞和潘氏细胞。免疫组织化学MUC2，CDX-2和Villin均为阴性表达，而MUC5AC多为阳性表达。从病变程度上看，Barrett食管异型增生可分为低级别异型增生和高级别异型增生，其分级方法按胃肠道黏膜异型增生的分级进行（按WHO消化系统肿瘤分类异型增生和上皮内瘤变可以作为同义词应用）。③活检取材：推荐使用四象限活检法，即常规从GEJ开始向上以2 cm的间隔分别在4个象限取活检，每个间隔取8块以上的黏膜组织能有效提高肠上皮化生的检出率。对疑有BE癌变者应每隔1cm进行4象限取活检，提倡应用新型内镜技术进行靶上活检。