3.2 抗病毒治疗的药物选择
目前推荐选用普通干扰素a（IFNa）、聚乙二醇化干扰素a（Peg IFNa）、核苷（酸）类似物（NAs）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）等药物用于治疗慢性HBV感染者，其中优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或聚乙二醇干扰素。这是因为强效低耐药可以为患者带来见效快、耐药率低、长期疗效好的益处，也为临床医生提出了清楚、明确的指导意见，可操作性强。
3.2.1 普通IFNa和Peg IFNa治疗
普通IFNa治疗CHB患者具有一定的疗效。Peg IFNa相较普通IFNa能取得相对较高的HBeAg血清学转换率、HBV-DNA抑制及生物学应答率。研究表明：对于HBeAg阳性的CHB患者应用Peg IFNa-2a治疗48周，药物用量为180μg/周，停药随访24周时，HBeAg血清学转换率为32%～36%，其中基线ALT 2～5×ULN患者停药24周HBeAg血清转换率为44.8%，ALT 5～10×ULN患者为61.1%；停药24周时，HBeAg转换率为2.3%～3%。对于HBeAg阳性的CHB患者，应用Peg IFNa-2b也可取得类似的HBV-DNA 抑制，HBeAg血清学转换和HBsAg清除率，停药3年HBsAg清除率为11%。（1）治疗前的预测因素：具有以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受Peg IFNa治疗，HBeAg血清学转换率更高。①HBV-DNA＜2×108IU/ml；②高ALT水平；③基因型为A或B型；④基线低HBsAg水平；⑤肝组织炎症坏死G2以上，HBeAg阴性CHB患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑Peg IFNa治疗。（2）治疗过程中的预测因素：HBeAg阳性CHB患者治疗24周，HBsAg和HBV-DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受Peg IFNa治疗，如果24周HBsAg＜1 500 IU/ml，继续单药治疗至48周，可取得较高的HBeAg血清学转换率。若经过24周治疗HBsAg定量仍＞20 000 IU/ml，建议停止Peg IFNa治疗，改用NAs治疗。HBeAg阴性CHB患者治疗过程中HbsAg的下降、HBV-DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV-DNA较基线下降＜2 log10 IU/ml，应考虑停止Peg IFNa治疗，改用ANs治疗。（3）IFNa的不良反应及其处理：①流感样症候群。表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNa，或注射的同时服用解热镇痛药。②一过性外周血细胞减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板＜50×109 /L，应降低IFNa剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板＜25×109 /L，则应暂停使用IFNa。对中粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞吞噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。③精神异常。可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFNa治疗。④自身免疫现象。一部分患者可出现自身抗体，少部分可出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。⑤其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFNa治疗。（4）IFNa治疗的禁忌证：①绝对禁忌证。妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（如精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒/吸毒者、未控制的自身免疫性疾病、失代偿性肝硬化，伴有严重感染，视网膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基础性疾病，治性疗前中粒细胞计数＜1.0×109 /L和治疗前血小板计数＜50×109 /L；②相对禁忌证。甲状腺疾病、既往抑郁症史、未有效控制的糖尿病和高血压病、治疗前中性粒细胞计数＜1.5×109 /L和（或）血小板计数＜90×109 /L。(https://www.daowen.com)
3.2.2 核苷类似物（NAs）
（1）恩替卡韦（ETV）：临床试验中，ETV治疗48周时，HBeAg阳性CHB患者中，HBVDNA转阴（＜300拷贝/ml）率为67%，HBeAg血清学转换率为21%，ALT复常率为68%，肝组织病变改善率为72%。HBeAg阴性CHB患者中，HBV-DNA转阴（＜300拷贝/ml）率为90%，ALT复常率为78%，肝组织病变改善率为70%。ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%，然而在已发生LAM耐药的患者中，ETV治疗5年累积基因型耐药率则升高至51%。（2）替诺福韦酯（TDF）：Ⅲ临床试验中，TDF治疗48周时HBeAg阳性CHB患者中，HBV-DNA转阴（＜400拷贝/ml）率为76%，HBeAg血清学转换率为21%，ALT复常率为68%。HBeAg阴性CHB患者中，HBV-DNA转阴（＜400拷贝/ml）率为93%，ALT复常率为76%。TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%。TDF治疗患者48～168周的研究结果显示，无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药，还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况，TDF均有良好的病毒学应答，且耐药性良好。（3）替比夫定（LdT）：研究结果表明，LdT抗病毒活性优于LAM，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。基线HBV-DNA＜109拷贝/ml及ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者，或HBV-DNA＜107拷贝/ml的HBeAg阴性患者，经LdT治疗24周时如达到HBV DNA＜300拷贝/ml，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。应用及治疗后血清磷酸肌酸激酶明显高于LAM和ADV。此外，LdT与Peg IFN联合应用可导致周围性神经病变，临床医生需提高警惕，禁止两者联用。（4）阿德福韦酯（ADV）：国内外临床试验结果表明，HBeAg阳性CHB患者口服ADV可明显抑制HBV-DNA复制，促进ALT复常，改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3和5年时，HBV-DNA＜1 000拷贝/ml者分别为28%、45%、56%和58%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%和48%；耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV-DNA＜1 000拷贝/ml者为67%，ALT复常率为69%；治疗5年时的累积耐药基因突变发生率为29%。ADV联合LAM，对于LAM耐药的CHB患者能有抑制HBV-DNA，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低。ADV长期治疗5年时，可能导致血清肌酐升高和血磷的下降，因此对应用ADV治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。（5）拉米夫定（LAM）：临床试验结果表明，口服LAM100 mg，1次/d，可明显抑制HBV-DNA水平；HBeAg血清学转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。随机双盲试验表明，CHB伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经LAM治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经LAM治疗后也能改善肝功能，延长生存期。