2.4 中老年杀手——“螃蟹病”
68岁的张爷爷最近散步时总觉得胸闷、气促，一个喷嚏之后右侧肩膀剧烈疼痛不能活动，到医院检查发现右侧锁骨骨折，接受了全面检查后诊断为多发性骨髓瘤。
张爷爷患上的多发性骨髓瘤是一种怎样的疾病？为什么称其为“螃蟹病”？发病原因是什么？该怎么治疗呢？
让我们一起来揭开“螃蟹病”背后的秘密！
什么是多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤的疾病。
多发性骨髓瘤高发人群
多发性骨髓瘤的患者多为中老年人，我国骨髓瘤的发病率约为1/10万。发病年龄大多在50～60岁，75%的确诊患者在55岁以上，男女比例为3∶2。
多发性骨髓瘤的临床表现
多发性骨髓瘤的临床表现多样，其四大症状的英文缩写连起来是“CRAB”—螃蟹的英文单词，所以也被称为“螃蟹病”。这种“螃蟹病”不但会让人乏力、头晕、胸闷，而且还会像白蚁一样一点点吃掉你的骨头，让你骨痛难忍。
下面一起来了解多发性骨髓瘤的主要症状：
C=高钙血症：常见症状有厌食、恶心、呕吐、便秘、乏力、肌肉疲劳、肌张力减低、烦渴、多尿；严重者可能出现嗜睡、神志不清，甚至昏迷。
R=肾功能损害：临床常表现为厌油、恶心、呕吐、泡沫尿、夜尿增多、少尿、无尿及水肿等。
A=贫血：常见表现为面色苍白、头昏、乏力、耳鸣、活动后心悸、喘累等。
B=骨病：最常见症状为骨痛，正常活动中出现病理性骨折等。
多发性骨髓瘤可累及全身多个器官，所以临床表现多种多样，常见的症状还有反复感染发热（通常累及上呼吸道和肺部）；出凝血功能异常可引起出血或血栓；全身各个脏器的淀粉样变性，如心功能衰竭；周围神经病变：感知异常、下肢无力。
多发性骨髓瘤发病原因
目前多发性骨髓瘤的发病原因仍不明确，可能和电离辐射、化学毒物、慢性抗原刺激、自身免疫性疾病、遗传因素、病毒感染（人类疱疹病毒8型）等因素有关。
多发性骨髓瘤会遗传吗
多发性骨髓瘤不是遗传性疾病，但有一定的家族遗传倾向。有文献显示，家族中如果有多发性骨髓瘤或者是浆细胞疾病患者，其直系一代家属罹患多发性骨髓瘤的概率升高。
多发性骨髓瘤如何诊断
如果患者有骨痛、头昏、乏力、少尿、水肿、易感染等临床表现时，医生一般会先进行血常规、尿常规、肝功能、肾功能以及骨影像学检查。如果血常规提示贫血、肝功中球蛋白明显增高、肾功提示肌酐增高、影像学发现骨质破坏尤其是多处骨质破坏，则高度疑诊多发性骨髓瘤，需进一步行骨髓穿刺术、骨髓活检和流式细胞学检测明确骨髓中是否有单克隆浆细胞增多；完善免疫球蛋白、血清蛋白电泳、免疫固定电泳检测明确是否有M蛋白；同时也需要根据患者的情况选择X片、全身低剂量CT、全身MR类PET检查和PET-CT明确骨质破坏的情况。除此之外，还应完善β2微球蛋白、血清和尿液游离轻链、荧光原位杂交（FISH）等，进行分期和分层的评判。
多发性骨髓瘤的患者在明确诊断后，还需要根据检查结果进行疾病的分期，包括传统的DS分期、国际分期体系（ISS）以及结合了细胞遗传学分层修订的国际分期体系（R-ISS）。
多发性骨髓瘤的DS分期见表2.2。
表2.2 多发性骨髓瘤的分期（DS分期）
多发性骨髓瘤的分期见表2.3。
表2.3 多发性骨髓瘤的分期（ISS分期与R-ISS分期）(https://www.daowen.com)
＊LDH：乳酸脱氢酶；细胞遗传学高危：FISH检出deL（17p），t（4；14），t（14；16）。
多发性骨髓瘤是一种“慢性”恶性肿瘤，在疾病的萌芽阶段，骨髓中异常浆细胞的比例和M蛋白的水平达不到多发性骨髓瘤的诊断标准，该阶段被称为“意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症（MGUS）”。随着疾病的进展，异常浆细胞和M蛋白逐渐增多，达到多发性骨髓瘤的诊断标准，但尚未对靶器官造成损害，所以患者常常无任何不适的症状，称为“冒烟型骨髓瘤”。目前认为这些患者不需要治疗，只需要定期监测，一旦达到治疗指征，再给予积极治疗。
国内大部分多发性骨髓瘤患者就诊时，通常都处于疾病的中晚期，即使经过治疗，一些严重的肾功能损害和骨质破坏也不可逆转，所以建议每年应进行常规查体，如出现球蛋白升高、轻度贫血等情况时应及时到血液科就诊；长期有骨痛、乏力的患者也不要轻易“自诊”为“肌肉劳损、椎间盘突出、营养不良”等情况，应尽早到医院完善相关检查，以免延误诊治。
多发性骨髓瘤如何治疗
治疗方案取决于是不是初诊、年龄、一般状况和靶器官损害的情况。最近十年，多发性骨髓瘤的治疗进入了新药时代，以蛋白酶抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）为代表的新药治疗，使多发性骨髓瘤的疗效有了“质”的飞跃，而且毒副反应较传统化疗药物明显减少。初诊患者一般以年龄65岁为界，分为适合移植的患者和不适合移植的患者，但具体应根据患者的身体情况而定，年龄并不是绝对的分界线。
（1）初次确诊的患者要怎么治疗
初诊适合移植的患者，诱导治疗一般给予蛋白酶抑制剂为主的三药联合方案，新药的“强强联合”会带来更好的疗效，总缓解率达80%左右，目前认为VRD方案对初诊适合移植的患者而言是最佳的诱导方案。4～6疗程诱导后进行自体造血干细胞移植，虽然现在新药很多，但目前自体造血干细胞移植在初诊适合移植的骨髓瘤患者治疗中的地位仍是不可动摇的，能明显延长患者的无病生存和总生存率，最佳的预处理方案仍是经典的马法兰预处理。主要的诱导方案有四个：
①硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRD）；
②硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）；
③硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCD）；
④硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松（PAD）。
初诊不适合移植患者的治疗方案需要充分考虑患者具体情况、合并症等，按患者的身体状况评估为健康、中等健康或虚弱。身体状况为健康的患者，可选择三药联合治疗；中等健康的患者可选用减量三药诱导方案；而虚弱的患者可考虑两药方案。与适合移植的患者相比，不适合移植的患者治疗方案的选择更需注意安全性。
随着新药的不断问世，也有“更新的”药物应用在初诊患者的治疗中，比如二代蛋白酶抑制剂伊沙佐米，其优势在于口服方便、周围神经病变的发生率低；另外，CD38单抗在高危患者的初始治疗中也有较多尝试。
（2）复发患者要怎么治疗
多发性骨髓瘤目前仍是一种不可治愈的疾病，每个患者终将复发，在疾病的发展中肿瘤细胞会出现克隆演变，常会转变为侵袭性更强的克隆；另外复发时患者年龄增大、并发症增多，所以治疗难度会逐渐增加，疗效也较初诊时差。因此，建议患者在初诊时结合自身经济情况，在医生的指导下选择最佳的治疗方案，延长复发的时间。
在复发时，方案的制订需考虑三方面的因素：
①患者的身体情况、并发症；
②既往使用的方案，复发的时间；
③复发时疾病危险分层的评估等。
通常超过半年的复发，可再次尝试既往使用的诱导方案；而半年内的短期复发则需考虑应用更新的药物，如CD38单抗；而侵袭性强、发展速度快、复发时有预后不良的细胞遗传学改变的患者也应当尽早应用既往未使用过的新药。
（3）平台期的维持治疗
多发性骨髓瘤虽然不能治愈，但经过诱导治疗和自体造血干细胞移植后，病情会进入平台期，这个阶段类似于糖尿病、高血压这类慢性病，需要维持治疗控制病情的进展。维持治疗提倡持续治疗直至进展，时间较长，口服药物相对耐受性更好。目前来那度胺在维持治疗中应用最广，但肾功不全的患者应注意根据肌酐清除率进行剂量调整；对于高危患者而言，蛋白酶抑制剂的维持治疗可能更加获益，伊沙佐米是口服制剂，相对硼替佐米更加方便。
多发性骨髓瘤的生存期
多发性骨髓瘤患者的预后取决于很多因素，如年龄、疾病本身（肿瘤细胞生物学特性）、身体情况及治疗后疗效等。年龄是决定多发性骨髓瘤患者预后的重要因素之一。年轻患者的治疗目标是希望通过积极治疗达到长期缓解并获得长期生存。高龄患者的主要目标是缓解症状和提高生存质量，次要目标是生存期延长。总体而言，在新药时代，多发性骨髓瘤患者的生存率有了极大的提高，大约50%的骨髓瘤患者生存期超过5年，随着更多新药的问世，多发性骨髓瘤的疗效将进一步提高，患者的生活质量也将进一步改善。
（作者：高 力）