3.10 造血微环境的重要成分—细胞因子
免疫是人体识别“自己”和“非己”成分的一种生理功能，清除体内损伤和癌变细胞以及排斥进入人体的抗原物质（如病菌等）等，以维持人体健康的功能。免疫细胞（immune cell）指体内组织抵抗外界、维持内环境稳定的细胞群，俗称白细胞；包括淋巴细胞（TBNK）、树突状细胞（DC）、单核-巨噬细胞（Mon-Mac）、粒细胞（Gra）、肥大细胞（Mast）等。
细胞因子是什么
细胞因子（cytokine，CK）是由多种组织细胞（主要为免疫细胞）受刺激而合成并分泌的一组具有生物活性的小分子多肽或糖蛋白（图3.14）。主要介导细胞间的相互作用，具有调节细胞生长、分化成熟；调控免疫应答、创伤愈合和肿瘤消长、参与炎症反应等作用。
图3.14 细胞因子
所有白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等统称为细胞因子。迄今已经发现了200多种细胞因子。
细胞因子结构功能分类
①白细胞介素（interleukin，IL）：由淋巴细胞、单核细胞或其他非单个核细胞产生的细胞因子，统一命名为白细胞介素，按发现先后顺序以数字进行命名（IL-1～IL-38）。主要介导白细胞间的相互作用，在调节造血、免疫以及炎症过程中起重要调节作用。
②干扰素（interferon，IFN）：某一种受刺激感染的细胞产生一种干扰信息，干扰另一种感染和复制（电子对抗兵，干扰敌军）。分为IFN-α（白细胞产生）、IFN-β（成纤维细胞产生）和IFN-γ（活化T细胞产生）。具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。
③肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）：因造成肿瘤组织溶解死亡而得名（生化武器）。TNF-α（单核-巨噬细胞产生）和TNF-β［活化T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin，LT）］两类组成。除杀伤肿瘤细胞外，还参与发热和炎症的发生及免疫调节。
④集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）：刺激造血干/祖细胞或不同阶段造血细胞的分化、增殖以及促进成熟细胞的功能。主要包括G、M、GM-CSF（粒、单核、粒/单细胞）、EPO（促红细胞生成素）、TPO（促血小板生成素）等。在再生障碍性贫血、粒系减少症、粒缺、移植动员干细胞中使用。
⑤趋化因子（chemokinefamily，CK）：将白细胞吸引趋化到感染部位，具有保守的半胱氨酸残基将它们分成四个亚族：
·X-C/α亚族（如IL-8），主要趋化中性粒细胞。
·C-C/β亚族（RANTES，MCP-1，MIP-1α和MIP-1β），主要趋化单核细胞。
·C型亚家族（淋巴肌动蛋白），代表有淋巴细胞趋化蛋白。
·CX3C亚家族（fractalkine），对单核-巨噬细胞、T淋巴细胞及NK细胞有趋化作用。
⑥生长因子（growth factor，GF）：主要促进细胞生长、分化、促进个体发育等。
细胞因子的作用方式
细胞因子的作用方式主要有3种（图3.15）。
图3.15 细胞因子的作用方式
①自分泌：自言自语，自产自销；合成及分泌的细胞因子作用于细胞自身。
②旁分泌：兄弟伙几个围到一起，窃窃私语，小组交流；分泌的细胞因子作用于邻近的其他类型细胞。
③内分泌：电联、微信约远方兄弟伙干“大买卖”。细胞因子分泌后，通过血液运输作用于远端靶细胞。
细胞因子引起的反应类型(https://www.daowen.com)
①Th1类细胞因子：包括IL-2，IL-12，IFN-γ和TNF-α，在消除细胞内感染（病毒或寄生虫）、介导同种异体移植排斥反应、调节器官特异性自身免疫性疾病中发挥核心作用。
②Th2类细胞因子：参与促进抗体介导的反应，包括IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13。
③Th3类细胞因子：双向调节介质，负责维持宿主微环境Th1/2的平衡，如IL-10和转化生长因子β。
细胞因子发挥效应的条件
细胞分化成熟经受刺激后，细胞活化才具备功能，发挥效应作用。
①TH1细胞活化（细胞免疫）：细胞直接接触参与免疫。分泌Th1细胞因子，促进毒性T淋巴细胞产生，是抗肿瘤免疫主要方式；抑制TH2细胞。
②TH2细胞活化（体液免疫）：分泌Th2细胞因子促进B淋巴细胞产生抗体，参与促进抗体介导的反应。抑制抗肿瘤免疫；抑制Th1细胞。
Th1和Th2动态平衡状态破坏是肿瘤发生的重要原因，肿瘤使Th1/2平衡向Th2漂移，Th2漂移又促进肿瘤发生（图3.16）。
图3.16 Th1和Th2动态平衡状态破坏
细胞因子检测的临床价值
细胞因子的变化较C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）更早、更快、更敏感。联合IL-2、IL-6、IL-8和TNF-α等细胞因子检测，在感染鉴别、预测移植排斥反应，CAR-T细胞因子炎症风暴（CRS）监测，肿瘤、造血功能障碍、免疫性疾病治疗以及预后评估中具有非常广阔的应用前景。
①IL-1：不同浓度影响细胞增生和凋亡，促进肿瘤转移；引起其他细胞因子增多，如TNF-α、IL-6、IL-8。
②可溶性sIL-2R：纳入噬血细胞综合征（HLH）诊断标准。预测移植排斥反应GVHD早期指标，排斥前3～8天显著增高。
③IL-6：急性时相（术后，烧伤，急性感染，移植排斥反应）显著增高，促进炎症反应。IL-6是脓毒血症早期灵敏指标（1～2 h），脓毒血症、急性肾损害、死亡预测指标。
④IL-8：单核-巨噬细胞产生，激活并趋化中性粒细胞（某些与中性粒细胞聚集炎症的疾病显著增高，如呼吸窘迫症、肺纤维化等），引起败血休克/输血溶血反应、局部炎症细胞浸润（增高）。
⑤TNF-α：肿瘤细胞产生，具有杀死或抑制肿瘤细胞增殖的作用。脓毒血症、感染严重增高，与移植排斥反应程度密切相关。
⑥IL-10：肿瘤免疫双向调节。
a.提高细胞毒性活力，提高NK细胞毒性，增强杀伤效应，激活CD8+T活性和IFN-R诱导抗原递呈，增强抗肿瘤效应。抑制肿瘤相关炎症，提高抗肿瘤免疫监视，抑制肿瘤进展。
b.癌症组织或细胞产生IL-10，增加抑制效应T细胞增殖和迁移，下调相关细胞因子TNF-a 诱导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤进展转移。
⑦EPO：辅助鉴别肾性和非肾性贫血，辅助鉴别真性红细胞增多症（Polycythemia Vera，PV）和继发性红细胞增多，重组人促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）治疗前基线评估。
细胞因子的作用非常多，根据它们的产生来源，可简单归纳为11种（表3.1）。
（作者：王 平）
表3.1 细胞因子产生来源与分类
