慢性间质性肾炎
慢性间质性肾炎这一名词目前还没有一个确切的定义。广义上，慢性间质性肾炎是指一组以肾间质病理改变为主要特征的肾脏疾病，这些疾病有梗阻性肾病，肾钙质沉着症，低钾性肾病，高尿酸血症的肾损害，高血压及肾血管性疾病，弥散性血管内凝血，糖尿病的肾损害，肾脏先天性缺陷，遗传性肾脏疾病，肾脏的免疫反应损害，放射引起的肾脏损害，急性肾小管坏死，镰状细胞贫血，高磷酸血症，老年性肾脏改变，钩端螺旋体病，肾髓质囊性病，磺胺药、抗癫痫、镇痛剂引起的间质性肾炎，铅及镉中毒，Balkin肾炎，细菌感染（慢性肾盂肾炎）。
在上述这些疾病中，虽然主要组织学改变发生在肾间质，但大多数另有特征性的病理改变，如急性肾小管坏死、肾钙质沉着症、梗阻性肾病等，因而都有专有的名称。肾硬化症的病理改变也属于间质性，但以血管改变为主要特征，一般也不称为慢性间质性肾炎。实际上目前所称的慢性间质性肾炎是指原因不明的以肾间质病理改变为主的肾脏疾病。即使采用这一狭义的定义，慢性间质性肾炎与慢性肾盂肾炎如何区分，仍然存在着混乱。习惯上认为慢性肾盂肾炎是由细菌感染引起，但是多数患者缺乏肾组织感染的证据。慢性肾盂肾炎的组织改变也是一种非特异性肾间质改变，在缺乏感染的直接证据情况下，很难与慢性间质性肾炎区别。
（一）病理
死于慢性肾衰竭者，肾脏缩小，表面有细小的或粗大的瘢痕。切面可见在正常肾组织之间，有范围大小不等的瘢痕组织。组织学特征是肾间质的细胞浸润，主要是淋巴细胞及浆细胞，伴有肾间质的纤维化、肾小管萎缩及慢性肾小管扩张。在扩张的肾小管中有肢体状管型。由于同时有显著的肾小管损害，又称为慢性肾小管-肾间质性肾炎。在肾组织中可见瘢痕组织与正常组织相间存在，严重时整个肾脏均为瘢痕组织所代替。位于瘢痕组织中的动脉及微动脉有中层玻璃样变性及内膜增殖。在病变中可以见到部分或全部肾小球呈玻璃样变性。在没有病变的肾组织中，肾小球正常或代偿性增大。死于肾衰竭终末期的患者，整个肾组织均遭到严重的破坏，这时慢性间质性肾炎与慢性肾小球肾炎、严重高血压等病难于鉴别，形态学上这种肾脏改变称为终末期肾，只能参考生前的临床表现做出诊断。肾乳突的损害对肾功能的影响很大，因数量很大的肾单位都集中通过体积微小的肾乳突。一旦肾乳突发生损害，就会使大量的肾单位失去功能而使肾功能受到严重的损害。肾乳突损害有三种类型：
1.急性肾乳突坏死
乳突的尖端及中心部位急性缺血坏死、脱落，从尿中排出，可引起血尿及肾绞痛，还可堵塞输尿管引起肾盂积水，常合并肾实质的严重感染。
2.肾乳突硬化
形成分界清楚的瘢痕组织，病变中无细胞，病变周围也无炎症反应，在肾间质中则有典型的炎症改变。
3.肾髓质囊性变
这是肾乳突损伤引起肾小管阻塞的结果，乳突阻塞既可使肾小管萎缩，也可导致肾小管极度扩张而形成肾髓质囊性变。
肾盂的改变有黏膜增厚、急性或慢性炎症反应，这是由于继发细菌感染所致。
（二）发病机制
1.抗肾小管基膜抗体引起的病变
1971年有学者报道用兔肾皮质的不溶成分（含丰富的肾小管）加完全性Freud佐剂给豚鼠反复进行免疫注射，使豚鼠发生致死性肾小管-肾间质性肾炎。肾组织切片可见间质有单核细胞浸润及肾小管细胞损害，肾小管附近还可出现多核巨细胞。用免疫荧光法进行检查可见到沿着肾皮质的肾小管基膜大多数有IgG沉淀，呈线条样；血清中可测出滴定度很高的抗肾小管基膜抗体（ATBM）。用牛的肾小管基膜给豚鼠注射，或用同种或异种的肾小管基膜给鼠注射，或用抗肾小管基膜血清给正常的动物注射也发生同样的病理改变。病变中有单核细胞、巨噬细胞及淋巴细胞，这些细胞的致病作用还不清楚。巨噬细胞含有多种消化酶，有破坏组织的能力，但也有可能只起清除已破坏的基膜的作用。有时可见到巨噬细胞融合成巨细胞，将肾小管基膜破坏的碎片包裹住。多数单核细胞及巨噬细胞有Fc受体。所有淋巴细胞均没有Cs受体，说明这些淋巴细胞是T细胞，或是不具特性的淋巴细胞。在病变发生稍晚一些时候有浆细胞出现，故可能B细胞也参与作用。经致死放射剂量处理的豚鼠，必须骨髓细胞重建后，注射ATBM抗体才能引起肾脏病变，说明病变中的细胞来源于骨髓。动物实验还证明抗肾小管基膜抗体与肾小管基膜作用后形成的复合物，又可刺激动物的免疫系统。产生迟发性超敏反应及抗体，可解释自身免疫疾病发生后，为什么长期不愈及加重。
自从证明动物的抗肾小管基膜病以来，发现少数患者有类似的疾病存在。在这些患者的肾实质中，可见到肾小管（主要近端小管）基膜有线条样沉淀物，含有IgG及C3。患者的血清及肾组织的洗脱液可测出ATBM抗体。所有这些患者均有慢性间质性肾炎、肾间质纤维化及肾小管损害。
事实上，人类抗肾小球基膜自身抗体引起的肾小球肾炎大多数同时合并AFBM病，只是肾小球病变较突出而已。但有一些患者却只有ATBM自身抗体而无抗肾小球基膜自身抗体，如药物性间质性肾炎、特发性间质肾炎、同种移植肾及某些免疫复合物引起的肾脏疾病就属于这类情况。
2.肾小管-肾间质免疫复合物病
用同种异体的肾皮质可溶性提取液反复给兔进行免疫注射可发生肾小管肾间质性肾炎，可以在肾间质中见到单核细胞浸润，纤维化及肾小管细胞损伤，而肾小球正常。用免疫荧光法可见沿近端小管基膜有IgG及C3的沉淀物，呈颗粒状分布。动物的血清测不出ATBM自身抗体，而有抗近端小管细胞浆自身抗体。大多数作用于细胞内部的抗原成分的自身抗体均不能进入相应的细胞内与抗原起免疫反应，只有抗原进入细胞外液时才出现免疫反应，故推测近端肾小管细胞释放细胞浆抗原于细胞外后，就在原位与自身抗体相遇而在基膜上形成免疫复合物，而不是先在血循环中形成然后再沉淀于基膜。
动物实验的免疫复合物肾小球肾炎同样可以合并免疫复合物肾小管-肾间质性肾炎。有实验说明可能血循环中免疫复合物量过多，在肾小球沉淀已达到饱和，遂沉淀于肾小球以外的肾组织，但也不能除外免疫复合物是在肾小球以外的组织局部形成的可能，而不是来自血循环，或这些部位的肾组织有特异性受体，能与血循环中的免疫复合物结合。还有许多动物实验证明肾小管-肾间质免疫复合物病的存在。在这些实验中，除了见到肾间质及近端小管损害外，也可以有亨利袢及远端肾小管的损害。
对人类的免疫复合物肾小球肾炎重新进行研究后，也发现肾小管肾间质有免疫球蛋白及补体的沉淀物，这些沉淀物过去被忽视，或认为是其他物质。通过电镜观察可见肾间质及肾小管基膜有致密的免疫沉淀物，呈局灶性分布。有半数或更多的系统性红斑性狼疮的患者可见到免疫复合物沉淀于肾间质，肾小管基膜及肾小管微血管周围，这些免疫复合物含有IgG投C3，也可有IgM及（或）IgA，少数病例还可见到DNA沉淀物。绝大多数系统性红斑性狼疮的肾小球，肾间质及肾小管的炎症病变的严重程度是一致的，但也有人报道肾衰竭的病例，肾小球病变很轻，而肾小管-肾间质病变很重，肾衰竭主要由肾小管肾间质性肾炎负责。
肾小管-肾间质免疫复合物肾炎还可见于人类的其他肾脏疾病，如混合性冷球蛋白血症，同种移植肾，膜性增殖性肾炎，迅速进行性肾小球肾炎（有半月形病变），特发性间质性肾炎等。当然在这些疾病中，大多数肾小球有免疫沉淀物，但也有些病例（如特别是特发性间质性肾炎，同种移植肾）只有肾小管-肾间质性肾炎而肾小球则完全正常。还有些病例免疫复合物沉淀于肾小管肾间质远较肾小球为多，说明肾小管-肾间质的局部因素对免疫复合物的沉淀的作用。
3.细胞免疫反应的作用(https://www.daowen.com)
细胞免疫反应是否参与肾小管-间质性肾炎的发病，目前还不能做出完满的答复。动物实验可见肾间质的单核细胞浸润先于自身抗体出现，用肾组织给肾小管-肾间质炎的实验动物做皮内试验可出现皮肤迟发型超敏反应，体外试验还可见到肾组织抗原可引起实验动物的淋巴细胞转化，这些现象说明细胞免疫反应可能引起病变，但是通过淋巴细胞被动转移试验，却不能使受体发生间质性肾炎。
最近的研究有人用一种外源性抗原-BGG的聚合物直接注射于豚鼠的肾皮质，可引起肾组织的迟发性超敏感性，但可溶性BGG则不能引起迟发性超敏感性，这一研究说明只有凝集的、颗粒的（包括细菌）或固定于肾组织的（自身抗原）物质才能使肾组织引起迟发性超敏反应。
慢性肾盂肾炎的发病机制可能与细菌在肾组织中引起的细胞免疫反应有关。用链球菌使鼠发生肾盂肾炎，可见到肾间质很快出现单核细胞浸润，体外淋巴细胞转化试验亦获得阳性结果。用免疫荧光法可见到肾组织有颗粒性或非结晶性细菌抗原，存在于白细胞内，或游离于肾间质中。但是造成肾脏损害的原因，细菌本身的直接作用可能更为重要。另一方面，如果肾盂肾炎是由细菌抗原引起的细胞免疫反应所致的话，则消除细菌抗原，肾盂肾炎就会终止，但慢性肾盂肾炎在细菌消失后，病变仍可进行。现在还没有确实证据说明肾组织细菌感染可诱发肾组织的自身免疫反应。
4.药物性间质性肾炎的免疫发病机制
药物性间质性肾炎的组织学特征有肾间质水肿、细胞浸润及肾小管细胞损害。细胞浸润包括单核细胞浸润、巨噬细胞浸润、淋巴细胞浸润，并且常有数目较多的嗜酸性粒细胞浸润，有时可见浆细胞及少数嗜碱粒细胞浸润，肾小管也有单核细胞及嗜酸性粒细胞浸润，肾小球及血管正常。临床上有血尿、蛋白尿等表现，肾体增大，严重者发生急性肾衰竭。轻型病例如不做尿化验检查，常不能发现。引起间质性肾炎的药物很多，已如前述。常见的有甲氧苯青霉素、氨苄西林、利福平等。有些药物，特别是甲氧苯青霉素及与其相似的抗生素引起的间质性肾炎，不是药物本身的毒性反应所造成，有相当多的证据证明与免疫发病机制有关。因只有一小部分患者应用这种药物才发病，且与剂量无关。此外，患者常表现发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增多，痊愈后如再次接触同一药物，或与其十分类似的药物可复发。有些感染性疾病本身，特别是猩红热、白喉等可合并间质性肾炎，但是甲氧苯青霉索引起的间质性肾炎可发生于预防性用药的正常人。
对于一个具体的间质性肾炎患者来讲，很难确定间质性肾炎的病因是由于免疫反应、药物的毒性、感染本身的自然过程所致，还是其他未查明的原因引起。如能获得肾活体组织检查，对鉴别病因有一定帮助，即肾间质的大量细胞浸润及水肿只见于药物引起的超敏反应，不见于中毒性损伤。不过，肾间质的细胞浸润不等于间质性肾炎，也可见于缺血性病变的周围或其他类型的肾组织损伤。感染本身引起的间质性肾炎，目前尚缺乏可靠的诊断标准。
药物引起间质性肾炎的免疫学机制有待于进一步研究才能阐明。很可能不同的药物及不同的患者发病机制不完全一样。甲氧苯青霉索引起的间质性肾炎可能是由其衍生物作为半抗原，与肾小管基膜结合而引起的免疫反应。
有学者认为药物性间质性肾炎与细胞免疫反应有关，主要是观察到肾组织中单核细胞程润显著而免疫球蛋白及C3沉淀物极少或完全没有。有的病例C3显著的嗜酸性粒细胞浸润，血清IgE水平升高，说明有抗体参与作用。个别病例可在肾组织中见到含有IgE的浆细胞及嗜碱粒细胞。
（三）临床表现
与各种病因有关，因而有不同的临床表现，但有些临床表现是相同的。最为特征性的表现是缺乏肾脏疾病的症状，患者常常因与肾脏疾病无关的症状去医院检查，无意中发现高血压、贫血或一些轻微的泌尿系统异常。初次检查就发现血浆尿素氮升高。随着病情的进展，尿毒症的临床表现逐渐加重。尿常规检查发现不正常成分很少，尿排出蛋白不多（少于3 g/d），但也可以有许多白细胞及白细胞管型。常常有尿浓缩功能障碍，尿比重偏低。排泄性肾盂造影因原发疾病的不同而有不同的表现，共同的改变是肾外形有不规则的向下凹陷的区域，与肾乳突瘢痕形成有关。肾脏多呈不对称性缩小，这与慢性肾小球肾炎不同，但个别慢性非细菌性间质性肾炎的患者也发现有两肾对称性缩小而无肾乳突畸形。
（四）特殊类型的慢性间质性肾炎
1.镇痛剂肾病及肾乳突坏死
长期服用镇痛剂（包括非那西汀、阿司匹林、咖啡因等）可引起慢性间质性肾炎及肾乳突坏死。发病机制不明，但已通过动物实验证实镇痛剂有这种作用。在镇痛合剂中，究竟哪一种药物对肾有损害还不清楚。有人认为主要与非那西汀有关，因而又称为非那西汀肾病。患者服用镇痛剂均为一般的治疗剂量，并没有达到中毒剂量。很可能这些药物在从肾脏排泄的过程中，经肾髓质时被浓缩，可以达到损害这部分肾组织的浓度。在动物实验及尸检中发现主要的病理改变是小血管的阻塞，造成肾乳突的缺血及坏死。
（1）临床表现：由于女性滥用镇痛剂较多，故患者多为女性。神经官能症患者特别容易养成服用镇痛剂的习惯，应予注意。由于本病的诊断主要依靠过去长期服用镇痛剂史，故任何肾脏疾病及尿路感染的患者，都应询问有无服用镇痛剂的习惯，否则极易误诊。镇痛剂肾病与其他慢性间质性肾炎一样，在肾衰竭前常无任何肾脏疾病的症状和体征。一旦肾乳突损害出现，就以急进方式发生肾衰竭，但也可缓慢进行。肾乳突坏死常常引起血尿及由于脱落的肾乳突阻塞输尿管而引起肾绞痛。急性肾乳突坏死常合并严重的细菌感染，出现高热及严重中毒症状，继之出现菌血症及休克，腹膜炎及急性肾衰竭（少尿、无尿及尿毒症），病程发展迅速。肾功能的迅速恶化是由于大多数肾单位遭受破坏及两侧输尿管被脱落的坏死的肾乳突阻塞所致。
镇痛剂肾病及肾乳突坏死也可缓慢进行，特别是男患者。患者因肾绞痛及血尿到医院就诊，常误诊为泌尿系统结石。也可以慢性肾衰竭方式缓慢进行，血压常不高，早期有尿浓缩功能及酸化功能障碍，严重时才发生肾小球滤过率降低。排泄性肾盂造影对诊断有一定的帮助，短期内可以发现肾脏迅速缩小，肾乳突改变有特征性诊断意义，可以见到肾乳突模糊不清，有溃疡或窦道形成，有时出现环状或吊带状阴影，还可见到肾盏阻塞现象；如果是肾乳突硬化，也可以没有任何改变。逆行肾盂造影应尽可能避免，因可引起感染或使原有感染扩散，导致病情迅速恶化，只有为了确定一侧输尿管阻塞有手术治疗的可能时才考虑做。除了排泄性肾盂造影外，可通过尿液离心沉淀仔细寻找脱落的肾乳突组织而做出诊断。
（2）治疗：立即停用镇痛剂。如有细菌感染则按肾盂肾炎的方法进行抗菌药物治疗。偶然肾乳突坏死只并发一侧细菌感染，另一侧无感染，同时肾功能仍足够维持生命，则做一侧肾切除有可能暂时挽救生命，但这种机会较少。
2.铅及其他金属引起的慢性间质性肾炎
铅、镉、汞、金、铜、铋、砷、铁、铊均可引起肾脏损害，即肾间质有瘢痕形成。
铅引起的慢性间质性肾炎系肾对称性损害，有严重的间质瘢痕形成。患者有铅中毒史，临床表现与通常的间质性肾炎相似，病程进展缓慢，发生慢性肾衰竭时才出现明显症状。尿蛋白量少，早期即有尿浓缩功能差。20%～50%的患者同时有甲状腺肿。患者及其所生的子女可有智力障碍，甚至精神错乱。还可发生外周神经损害。镉中毒可产生Fanconi综合征。
3.Balkin肾病
本病流行于南欧喀尔巴山与多瑙河相交的农村地区，患病多为农民，男女发病相等。有报道全村有30%～45%的人患病，可累及全家所有成员。临床表现与其他慢性间质性肾炎相似，在严重肾功能不全发生前无任何症状及体征。有人观察到皮肤呈苍白铜黄色，特别是手掌及脚掌。有30%～40%的患者合并泌尿生殖系统恶性肿瘤，病因不明。有些家属在离开地方性流行区后仍继续发病，甚至第二代仍发病。早期病理改变可见近曲肾小管损害（穿刺活检）。尸检时发现两侧肾明显缩小，常有肾乳突坏死，肾间质有慢性炎症改变。病情呈进行性，多在症状出现后5年左右死亡。