三、青蒿琥酯

三、青蒿琥酯

（一）理化性质

青蒿琥酯是青蒿素的水溶性衍生，化学名为二氢青蒿素-10-α-琥珀酸单酯，为无色针状结晶或白色结晶状粉末，无臭，几乎无味。在水中略溶，易溶于乙醇、丙酮或氯仿等有机溶剂。熔点131～136℃。

（二）药理作用

1.抗血吸虫作用　青蒿琥酯对不同发育期的血吸虫均有杀灭作用，以虫龄为6～10天的童虫最为敏感。小鼠、兔或犬于感染血吸虫尾蚴后7天服1剂青蒿琥酯，以后每周1次，服用4～6次，减虫率为90％～99.5％。兔于1次感染血吸虫尾蚴后7天、10天或15天服首剂青蒿琥酯，继则每7天、10天或15天服1次，共4次，减虫率各为99.5％、86.7％和81.3％，预防效果以每7天服1剂青蒿琥酯为最佳。在青蒿琥酯防止兔急性血吸虫病的研究中，剂量为16 mg/kg的7天间隔服药组于感染后40天，未见兔有急性血吸虫病症状，血清免疫学检查显示大部分兔的特异性IgG为阴性，且CAg全部阴性。对照兔则有发热、嗜酸性粒细胞增多、血沉加快及特异性Ig A和CAg全部阳性，表明青蒿琥酯具有很好地防止急性血吸虫病发生的作用。其他实验亦有类似结果，特别是在预防急性血吸虫感染和预防血吸虫再感染的实验中，效果明显。

2.抗血吸虫作用机制　血吸虫童虫经青蒿琥酯作用后，其苹果酸脱氢酶、6-磷酸甘露糖酶和酸性磷酸酶的同工酶活性明显抑制，可影响虫的能量代谢和消化作用。经青蒿琥酯作用后，童虫的皮层肿胀、糜烂、肌层溶解、口及腹吸盘受损、肠上皮细胞破坏及微绒毛脱落，从而影响虫体的渗透平衡及对营养物质的吸收与代谢物的排泄，并认为这可能是虫死亡的主要原因。

3.毒性作用　小鼠口服青蒿琥酯的LD50值为1 409±44.9 mg/kg，静脉注射LD50值为520±70.2 mg/kg；大鼠静脉注射青蒿琥酯的LD50值为533 mg/kg，静脉注射化疗指数为792.8，安全指数为80。犬单次静脉注射青蒿琥酯，无不良反应的安全剂量为33 mg/kg，无不良反应的最大耐受剂量为70 mg/kg，近似致死剂量为240 mg/kg。犬每天静脉注射青蒿琥酯11.25 mg/kg，连续14天，未见明显不良反应，可视为基本安全剂量，剂量增加可出现不良反应，但停药28天后，各种组织变化基本恢复。青蒿琥酯有明显的胚胎毒性，但无致突变和致畸作用。

（三）药代动力学

人口服青蒿琥酯（120 mg）的血药时程为一室线性开放模型，达峰时间为53.07±20.58分钟，峰浓度为1.94±1.05μg/ml，消除半减期为41.35±7.89分钟。绝对生物利用度为40.39％±14.99％。说明人体口服青蒿琥酯后，吸收速度较快，但吸收程度较差。人体经静脉注射青蒿琥酯的血药浓度呈二室线性开放模型，消除半减期为33.96±4.37分钟。大鼠静脉注射青蒿琥酯200 mg/kg后10分钟内各脏器内药物可达最高浓度，120分钟后在各脏器内消失。(https://www.daowen.com)

（四）现场应用及评价

1993～1998年，在江西、安徽和湖北3省血吸虫病流行区的11个疫区村，用双盲法进行了青蒿琥酯预防血吸虫病的观察，受试人群3 461人，在实施预防前均用吡喹酮40～50 mg/kg治疗。实验组人群于接触疫水后每7天或15天口服1次青蒿琥酯6 mg/kg，共8～12次。对照组人群在相同时间内口服安慰剂，各组于末次给药后30天作粪检考核预防效果。在每7天服药1次的5个疫区村中，4个村的粪检阳性率为0，对照组为4.2％～25.6％，并有3例急性血吸虫病发生，保护率达100％。另一试点村的实验组和对照组的粪检阳性率各为1.2％和11.0％，保护率为89.1％。在每15天服药1次的6个疫区村中，4个轻度流行村的实验组粪检阳性率为0～0.8％，而对照组的则为4.5％～9.6％，并有1例急性血吸虫病发生，保护率为83.9％～100％。在1个中度、1个重度流行村中，实验组粪检阳性率分别为2.7％和11.8％，对照组的各为8.3％和18.8％，保护率则为68.2％和37.7％。结果提示，在血吸虫病重疫区，对接触疫水频繁和暴露强度大的人群，宜首选每7天口服1次青蒿琥酯的给药方案，并在停止接触疫水后再加服1次青蒿琥酯。

（五）不良反应及处置

根据青蒿琥酯用于日本血吸虫感染治疗的现场试验，青蒿琥酯的不良反应包括头晕、恶心、胃肠道不适等不良反应。

（六）剂型与用法

1.剂型　片剂，100 mg/片。

2.用法　对于在日本血吸虫病疫区持续接触疫水的高危人群，在接触疫水后7天口服首剂青蒿琥酯，以后每15天服1次，直至传播季节结束后7天，剂量均为6 mg/kg。对于接触疫水者，在接触疫水后7天口服首剂青蒿琥酯，持续接触疫水期间每7天服1次，直至脱离疫水后7天，剂量同上。对于持续接触疫水不到7天者，在首次接触疫水后7天、14天、15天各服1次，共3次，剂量同上。