六、出血性膀胱炎
局限于膀胱的难治性血尿或出血性膀胱炎,可见于经非手术治疗可迅速好转的急性疾病,也可见于需要紧急治疗的致命性疾病。不幸的是,出血性膀胱炎患者往往年纪大且身体健康状况差,并有许多伴发疾病,使得治疗变得非常复杂。
出血性膀胱炎是一种由膀胱弥散性炎症造成的膀胱黏膜出血的疾病(Rastinehad et al,2007),病因多种多样(框图9-2),选择几种在此详述。例如,细菌感染是肉眼血尿的常见病因,典型表现为治愈之后症状消失。另外,病毒感染引起的出血性膀胱炎常见于儿童和免疫抑制的成年人,如接受肾或骨髓移植术后的患者。BK病毒是多瘤病毒家族一员,是病毒相关出血性膀胱炎最常见病原体(Gorczynska et al,2005)。腺病毒感染,尤其是11和35型,与儿童和肾移植患者的出血性膀胱炎密切相关(Lee et al,1996;Hofland et al,2004)。病毒性出血性膀胱炎的首选治疗方法为多饮水、利尿和膀胱灌洗,也有采用抗病毒治疗的报道(Rastinehad et al,2007)。
出血性膀胱炎也可因使用氧氮磷环类化疗药物造成,特别是环磷酰胺和异环磷酰胺。确实,在接受环磷酰胺治疗的患者中,出血性膀胱炎发生率为2%~40%(Rastinehad et al,2007),且与剂量有关。
其膀胱毒性是由肝代谢产生的丙烯醛经肾分泌到膀胱造成的,丙烯醛刺激导致膀胱黏膜脱落、继发组织水肿或纤维化(O’Reilly et al,2002)。血尿通常发生于治疗48h之内(Cox,1979;Stillwell and Benson,1988)。2-巯基乙烷磺酸盐(美司钠)可结合丙烯醛并使之惰性化,故被建议用于预防环磷酰胺导致的出血性膀胱炎(O’Reilly et al,2002)。然而,仍有10%到40%的患者在预防性治疗后出现了血尿(Shepherd et al,1991),并且相比于通过强化利尿和(或)持续膀胱灌注水化膀胱,美司钠对预防出血性膀胱炎是否更有效仍有争议(Shepherd et al,1991;Vose et al,1993)。
*经包括膀胱镜、尿脱落细胞学及上尿路影像学检查在内的肉眼血尿评估后,未发现其他病因的局限性膀胱出血
出血性膀胱炎的另一诱因是盆腔恶性肿瘤放疗。据报道,约有5%的患者在盆腔放疗后6个月到10年之间,出现了中度或重度血尿(Corman et al,2003)。辐射破坏了血管内皮并继发炎症、纤维化和缺血,并随着闭塞性动脉内膜炎的进展出现了组织坏死和黏膜脱落(Hader et al,1993;Bevers et al,1995;Chong et al,2005)。在局部血管损害存在的情况下,容易继发感染,这进一步影响了组织的修复(Del Pizzo et al,1998)。
出血性膀胱炎的处理:少数情况下,某些特殊病因造成的出血性膀胱炎可进行对因治疗,如抗感染治疗。但多数患者仍需根据病情的严重程度采取序贯治疗,而非对因治疗(图9-2)。一线治疗为水化或利尿以增加尿量,放置导尿管实施持续膀胱冲洗和按需输血等支持疗法,通常足以应付轻症患者。如果血尿持续和(或)尿液中的凝血块不能通过膀胱灌注得以控制,则建议在麻醉下行膀胱镜检查,去除血块并对散在出血部位行电凝止血。
图9-2 出血性膀胱炎患者的治疗流程图
目前,已研发出多种止血药物,用于采取非手术治疗措施后仍然持续的血尿。值得注意的是,现在仍然缺少大型的前瞻性试验来比较这些药物的疗效和安全性。但为了促成一个系统化的处理策略,仍有必要对这些不同的方法进行概述。例如,明矾(硫酸铝铵或硫酸铝钾)可溶解于无菌水中[50g明矾溶于5L无菌水(1%明矾溶液)],再以200~300ml/h的速度冲洗膀胱。该药物在出血部位发挥收敛作用时,可能会导致蛋白质沉淀于尿路上皮(Ostroff and Chenault,1982),从而刺激血管收缩并降低毛细血管通透性(Choong et al,2000)。虽然迄今为止均为小样本研究,但明矾灌注有效率在66%~100%(Choong et al,2000;Abt et al,2013)。该药物经细胞渗透所致的总毒性较低(主要包括耻骨上不适和膀胱痉挛),但仍可导致全身吸收并造成铝中毒,继发精神状态的改变(尤其是肾功能不全者)。然而,明矾无须麻醉即可灌注,总体而言是相对有效且安全的。因此,对于未能采取初步支持治疗的出血性膀胱炎患者,特别是不伴肾功能不全者,可考虑将明矾用于一线膀胱内治疗。(https://www.daowen.com)
此外还有多种可用于膀胱内灌注治疗的替代药物。膀胱内使用的前列腺素[例如卡前列素氨丁三醇(PGF2-α)](Abt et al,2013)已用于出血性膀胱炎的治疗。虽然确切的作用机制仍不清楚,但目前认为这些药物可引起血管收缩和血小板聚集,并通过调节黏膜屏障发挥细胞保护作用(Choong et al,2000;Abt et al,2013)。据报道,这些药物的反应率在50%~60%(Choong et al,2000;Abt et al,2013)。事实上,在一项包括19例患者的小型前瞻性随机研究中发现,PGF2的疗效相比于明矾并无显著区别(Praveen et al,1992)。然而值得注意的是,PGF2的获取不易、保存困难,以及成本高昂限制了其广泛使用(Abt et al,2013)。也可向膀胱中灌注硝酸银,可引起出血部位的化学凝固,方法为使用0.5%~1%的溶液灌注10~20min(Rastinehad et al,2007)。由于该药物可能导致沉淀和上尿路梗阻,建议在给药前行膀胱造影排除反流(Rastinehad et al,2007)。
氨基己酸为另一种膀胱内治疗方案。赖氨酸类似物氨基己酸是纤溶酶原激活药(包括尿激酶)的竞争性抑制药,可中断纤溶,阻断引起持续出血的级联反应(Garber and Wein,1989;Stefanini et al,1990;Abt et al,2 013)。方法为在每升0.9%生理盐水中加入200mg氨基己酸,持续灌注膀胱并在血尿消退后维持24h。有报道显示,高达92%的患者出现症状消退(Singh and Laungani,1992)。由于该治疗可能会提高血栓栓塞事件的风险,因此只有在明确膀胱无血凝块后才能给予,否则会致使膀胱内形成难以清除的坚硬血凝块(Rastinehad et al,2007)。
上述措施仍难治疗的顽固性血尿尤具有挑战性,后续治疗常需要依据患者的临床状况而定。临床状况稳定的患者可以在膀胱内使用福尔马林(一种可以引起细胞蛋白沉淀和毛细血管闭塞的甲醛溶液)(Choong et al,2000)。据报道,80%至90%使用福尔马林的患者出血得到了控制(Choong et al,2000),其控制率较其他膀胱内治疗方法高。然而,福尔马林灌注可致明显疼痛,因此建议在全身麻醉或椎管内麻醉下给药。此外,膀胱内福尔马林疗法与严重的并发症相关,包括膀胱纤维化导致膀胱容量减低,输尿管狭窄并发近端肾积水或肾损伤等(Choong et al,2000;Abt et al,2013)。因此,建议预先行膀胱造影以排除膀胱输尿管反流和(或)膀胱穿孔(Donahue and Frank,1989)。如果证实有反流,则建议放置闭合性输尿管导管以避免药物与上尿路的接触。此外,福尔马林的初始剂量应为低浓度(1%至2%),因为尽管剂量与有疗效相关,其与并发症发生率也相关(Donahue and Frank,1989)。膀胱灌注常规在重力作用下进行,量约为300ml或者相当于膀胱容量(Choong et al,2000),导管在耻骨联合上方应不超过15cm。灌注应限制在10到15min,对导管应进行轻微的牵引以防止灌注液渗透到尿道,同时注意保护外部皮肤免于暴露。由于福尔马林具有潜在毒性且需要麻醉下给药,因此常用于二线治疗。
难治性出血性膀胱炎,特别是放射治疗或环磷酰胺诱发的膀胱炎,还可采用高压氧(HBO2)疗法(Brastas et al,2004)。治疗需在特殊设计的舱室中进行,具体措施为,每个疗程给予约90min、2至3个大气压的纯氧,持续30至40个疗程(Bevers et al,1995;Del Pizzo et al,1998;O’Reilly et al,2002)。通过治疗可以提高局部组织氧分压、增加组织摄氧,从而减少水肿并促进血管形成(伤口愈合过程中的关键步骤)(Hader et al,1993)。据报道,对HBO 2疗法的反应率高达80%留至90%(Bevers et al,1995;O’Reilly et al,2002;Corman et al,2003;Chong et al,2005),并可保持长达2.5年的疗效(Weiss et al,1994)。然而,随着随访时间的延长,大多数患者症状复发,因此5年完全缓解率仅为27%(Del Pizzo et al,1998)。有报道的并发症包括幽闭恐惧症(20%)、耳痛(17%)及罕见的有癫
发作(O’Reilly et al,2002)。
髂内动脉栓塞可能作为临床不稳定的患者以及持续难治性出血患者的进一步处理措施。据Hald和Mygind 1974年报道,血管栓塞可以在单侧或双侧进行,即使在衰弱的患者中,风险也相对较小(Ward et al,2003)。通常可选择性栓塞双侧髂内动脉的前支以实现止血,应注意避免栓塞髂内动脉的后支,因为继发的臀上动脉闭塞可能导致臀肌显著疼痛。
要点:出血性膀胱炎
•氧氮磷环类化疗药物通过代谢产物丙烯醛刺激尿路上皮而导致出血性膀胱炎。
•明矾可作为无肾功能不全的出血性膀胱炎的一线膀胱内治疗药物。
•福尔马林灌注是治疗出血性膀胱炎的一种非常有效的膀胱内治疗手段,术前应行膀胱造影检查,以确保膀胱输尿管无反流。
•高压氧在出血性膀胱炎患者中的有效率达80%至100%。
在血管栓塞和其他非手术方法均失败的情况下,可能需要行膀胱切除加尿流改道以控制出血。值得注意的是,在患者基础情况不允许或伴有需要处理的并发症时,可以考虑先行单独的膀胱上尿流改道(包括双侧肾造瘘管插入并输尿管闭塞术)(Gonzalez et al,2001)或不伴膀胱切除的回肠改道术。此法是为了减少出血的膀胱暴露于尿激酶,理论上有促进止血的作用(Rastinehad et al,2007),并使手术并发症降到最低。然而,据报道高达80%保留膀胱的患者出现了并发症,其中43%需再入院治疗(Eigner and Freiha,1990)。因此,应尽可能在尿流改道时行膀胱切除术。由于这类患者通常身体状况差而不耐受手术,其膀胱切除术后并发症的发生率可能甚至比膀胱癌患者更高。