第28章 原发性肝癌
原发性肝癌为高发并严重威胁我国人民生命健康的恶性肿瘤之一。由于乙肝病毒的高感染率，国内的肝癌发病形势尤为严峻，每年新发病例约35万，占全球的50%以上，病死率居国内肿瘤死亡的第二位。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后差。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型。由于HCC占到90%以上，故本文肝癌所指主要是HCC。
【诊断要点】
1.临床表现
（1）症状：肝癌起病比较隐匿，可分为亚临床肝癌与临床肝癌。肝癌早期可无症状，筛查或健康体检时发现，大多为小肝癌。肝癌的亚临床期大多数患者无特异性症状，少数患者可以有上腹部闷胀、腹痛、乏力和食欲缺乏等慢性基础肝病的相关症状，与良性肝病难以鉴别。患者出现明显的临床症状时，病情往往已是中晚期，临床表现可因肝癌部位、大小、邻近器官受侵犯程度、病程、转移情况及有无并发症而异。首发症状以肝区疼痛最为常见，其次是上腹部包块、纳差、食欲减退、饭后上腹部饱胀、乏力、消瘦、腹胀、原因不明的发热、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和右肩酸痛等。此外，出血倾向、下肢水肿、急腹症也是其常见表现。也有部分患者表现为肝硬化的一些并发症，如黑粪、呕血、黄疸等。个别患者因肺、脑、骨转移引起的症状而入院，如咳嗽、咯血、胸痛、血性胸腔积液、偏瘫、骨痛、骨折等。少数患者可出现恶病质状况。
（2）体征：肝癌早期，多数患者没有明显的相关阳性体征，由于原发性肝癌多是在慢性肝炎、肝硬化的基础上发展而来，因此，不少患者常有慢性肝病及肝硬化的一些体征，如慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、体质虚弱、男性乳房发育和下肢水肿等，除此之外，肝癌患者亦有一些特殊的体征，如进行性肝大、脾大、黄疸、腹水、肝区血管杂音、Budd-Chiari综合征。晚期肝癌还可发生肺、肾上腺、骨、脑、淋巴结等远处转移，如骨转移可有压痛、颅内转移可有神经定位体征、锁骨上淋巴结肿大等。
2.检查手段
（1）肝癌标志物
①甲胎蛋白（AFP）：为肝细胞肝癌诊断中最有价值的肿瘤标志物，国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。我国肝癌患者AFP阳性率60%～70%。AFP≥400μg/L超过1个月或≥200μg/L超过2个月，应高度怀疑肝癌可能，关键是进一步做影像学检查（CT/MRI）是否具有肝癌特征性占位。AFP可协助早期发现肝癌，在症状出现前6～12个月即可作出诊断。AFP结合B超用于筛查与体检，可发现亚临床肝癌与小肝癌。AFP还可用于监测病情变化、治疗效果，早期检出治疗后的复发与转移。AFP异质体的检测有助于良恶性肝病的鉴别、原发性与转移性肝癌的鉴别。但应注意，尚有30%～40%的肝癌患者AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化或低分化HCC和HCC已坏死液化者，AFP均可不增高。
②其他：α-L-岩藻糖苷酶（AFu）、γ-谷氨酰转肽酶同工酶（GGT）、碱性磷酸酶同工酶、异常凝血酶原（DCP）等在肝癌的辅助诊断与病情监测中也有一定价值。
（2）影像学检查
①超声：因操作简便、直观、无创性、价廉、重复应用、无放射性损伤及敏感性高等优点，超声检查已成为最常用的肝癌定位诊断方法之一，并可协助良、恶性的鉴别，可发现直径1 cm甚至更小的肝癌。常用于筛查、体检及怀疑肝癌后的初筛。实时超声造影（CEUS）可以动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断。
②CT：是肝癌诊断和鉴别诊断的常用方法，可提供肿瘤大小、部位、与周围结构的关系等全面信息，并可协助病变性质的鉴别（HCC的影像学典型表现为动脉期呈显著强化，而静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退），多期动态增强扫描，最小扫描层面层厚为0.5mm，显著提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。其缺点为有放射性，费用高于超声检查。
③MRI：同样可提供肿瘤大小、部位、与周围结构的关系等全面信息，并可协助病变性质的鉴别（肝癌结节大多在T1加权像呈低信号，T2加权像呈高信号）。MRI具有无放射性损伤，软组织分辨较好，能获得横断面、冠状面与矢状面三重图像等优点。
④选择性肝动脉造影（DSA）：可显示肿瘤大小、数目及肝动脉的解剖变异，还有助于病变性质的鉴别。但其为侵入性检查，通常仅用于超声或CT及MRI等仍未能作出定位诊断时，或用于肝动脉栓塞治疗前了解肿瘤血供及血管畸形等。
（3）病理检查：包括细胞学与组织学病理检查。可在B超或CT导引下细针穿刺获得细胞学，或粗针穿刺获得组织学，或术中活检，或手术切除标本的组织学检查，可以获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况。组织学分型包括肝细胞癌、胆管细胞癌、肝细胞胆管细胞混合癌，以肝细胞癌最常见。
（4）肝癌的临床诊断标准：要求同时满足以下条件中的①+②a 2项或者①+②b+③3项时，可以确立HCC的临床诊断。①具有肝硬化以及HBV和（或）HCV感染[HBV和（或）HCV抗原阳性]的证据；②典型的HCC影像学特征。a.如果肝内占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝占位具有肝癌的特征，即可诊断HCC；b.如果肝内占位直径为1～2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝占位具有肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性；③AFP≥400μg/L超过1个月或≥200μg/L超过2个月，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌。
3.分期
（1）TNM分期：2010版AICC，见表28-1和表28-2。
表28-1 原发性肝癌TNM分级标准
表28-2 原发性肝癌分期
（续表）
（2）巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC2010）：见表28-3。
表28-3 HCC的BCLC分期
4.鉴别诊断
（1）继发性肝癌：肝脏血供丰富，胃、结肠、肺、胰腺等部位肿瘤均可转移至肝，其影像学多为多发性结节并环形强化，甲胎蛋白多为阴性，此类患者应着重检查有无肝外器官原发病灶。
（2）肝硬化：肝癌多发生于肝硬化基础上，肝硬化患者存在结节时不易区分。可动态观察甲胎蛋白水平，并观察影像学改变，必要时行穿刺活检辅助鉴别诊断。
（3）肝脓肿：临床表现有发热、肝区疼痛和压痛明显，影像学检查可发现液性包裹暗区。超声引导下诊断性肝穿刺有助于确诊。
（4）其他病变：如血管瘤、肝囊肿等，依据临床表现、甲胎蛋白水平及影像学表现可做出鉴别诊断。
【治疗要点】
对于小肝癌，患者可耐受手术者，首选手术切除，可取得60%～70%的5年生存率；存在手术禁忌证或因肿瘤部位无法做根治性切除的小肝癌，可行瘤内无水乙醇注射、射频消融及微波消融治疗等局部治疗；伴严重肝硬化或肝功能失代偿的小肝癌，可行肝移植。对于大肝癌，首选手术切除；不可切除的中晚期肝癌患者及可以手术但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿意接受手术的患者，首选介入性肝动脉化疗栓塞（TACE），TACE再结合瘤内无水乙醇注射或射频治疗或放射治疗等局部疗法，可提高部分患者的疗效。对于无手术指征的肝癌，尤其无TACE治疗指征或TACE治疗失败者，可选择分子靶向药物索拉非尼。不可切除肝癌经内科治疗后肿瘤缩小者应再次评估可切除性，二期切除者仍可取得良好的疗效。全身化疗的疗效未得到肯定，仅试用于无其他有效方法时或临床试验。对于伴黄疸、腹水或肝功能失代偿的晚期肝癌患者，以对症支持治疗为主。
【处方】(https://www.daowen.com)
1.介入性肝动脉化疗栓塞（TACE） 是中晚期肝癌最有效的治疗方法，采用灌注化疗药物与栓塞剂相结合。目前常用的化疗药物为氟尿嘧啶500～600 mg/m2，顺铂30～50 mg/m2，奥沙利铂85～100mg/m2，洛铂30mg/m2，多柔比星40 mg/m2或表柔比星50～70 mg/m2，丝裂霉素12 mg/m2等，常常是选择其中两三种药联合使用。栓塞剂常采用远端栓塞剂碘油与近端栓塞剂吸收性明胶海绵。水剂化疗药氟尿嘧啶直接灌注，粉剂化疗药可与碘油混合成混悬液再灌注，可发挥缓释的作用。
说明：TACE的疗效主要来源于栓塞，阻断癌灶的血供，使肿瘤坏死、缩小，化疗是否在TACE中发挥一定的作用，目前仍有争论。栓塞后综合征是TACE治疗的最常见不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。建议第1次肝动脉介入治疗后4～6周是复查CT和（或）MRI等评价肝肿瘤的存活情况，决定是否需要再次进行介入治疗；至于后续复查则视患者的具体情况，可间隔1～3个月。治疗期间应注意化疗药物的不良反应，并监测血常规、肝肾功能等指标，予以对症治疗。
2.分子靶向药物治疗
·索拉非尼400 mg，口服，每日2次
·直至疾病进展
说明：索拉非尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制药，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR），进而抑制肿瘤新生血管的形成及通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤的生长，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。为第一个可改善总生存期的全身治疗药物，SHARP研究显示，其可延长肝癌患者的中位OS近3个月（10.7个月vs.7.9个月）。大多数肝细胞癌患者对索拉非尼具有良好的耐受性和依从性，其主要不良反应为皮肤毒性（皮肤干燥、瘙痒、皮疹、手足综合征）、高血压、胃肠道反应（腹泻、恶心、食欲缺乏）、乏力等。常见的不良反应多为1级或2级，如毒副作用不能耐受或根据CTCAE 3.0标准超过2级则减量处理，首先减量为索拉非尼400 mg，口服，每日1次，然后索拉非尼400 mg，口服，隔日1次，出现不可耐受的不良反应是停药。
3.全身化疗 肝癌对化疗表现为原发性耐药，化疗在肝癌术后辅助治疗中不能提高疗效，在晚期肝癌的姑息治疗中缓解率较低。近年有一些采用全身化疗治疗不可切除肝癌或转移性肝细胞癌的Ⅱ期临床试验报道，肿瘤缓解率5%～25%，疾病控制率34%～76%，中位肿瘤进展时间（TTP）或无进展生存期（PFS）2～6个月，中位总体生存期（OS）8～12个月。近期有一项Ⅲ期临床试验报道采用FOLFOX4方案化疗较多柔比星（ADM）化疗提高了反应率（RR），PFS，但OS仅有延长的趋势。因而，全身化疗的疗效仍未得到充分肯定，不应作为常规治疗手段，仅试用于伴有肝内播散或肝外转移且不适合局部治疗、不适合或无条件应用索拉非尼者，或临床试验。
（1）XP方案
·卡培他滨1000 mg/m2，口服，每日2次，第1-14天
· 顺铂60 mg/m2，静脉滴注（需水化），第1天
· 每3周重复1次
说明：有报道该方案一线治疗33例转移性肝细胞癌，肿瘤缓解率6.3%，疾病控制率34.4%，中位TTP 2.0个月，中位OS 12.2个月。
（2）XELOX方案
·卡培他滨1000 mg/m2，口服，每日2次，第1-14天
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天
·每3周重复1次
说明：有报道该方案一线治疗50例不可切除肝细胞癌，肿瘤缓解率6%，疾病控制率72%，中位PFS 4.1个月，中位OS 9.3个月。
（3）GEMOX方案
·吉西他滨1000 mg/m2，静脉滴注，第1天
·奥沙利铂100 mg/m2，静脉滴注，第2天
·每2周重复1次
说明：有报道该方案一线治疗34例不可切除肝细胞癌，肿瘤缓解率18%，疾病控制率76%，中位PFS 6.3个月，中位OS 11.5个月。
（4）多柔比星+奥沙利铂
·多柔比星60 mg/m2，静脉注射，第1天
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天
·每3周重复1次
说明：有报道该方案一线治疗40例不可切除肝细胞癌，肿瘤缓解率15.6%，中位PFS 3个月，中位OS 7.8个月。
（5）FOLFOX4方案
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天
·亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注，氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，随即600 mg/m2。持续静滴，第1-2天
·每2周重复1次
说明：最近报道的Ⅲ期临床试验（EACH研究）采用该方案治疗无局部治疗指征的局部进展期或转移性肝细胞癌，肿瘤缓解率8.15%（高于对照组多柔比星治疗的2.67%，P=0.02），中位PFS 2.93个月（长于多柔比星治疗组的1.77个月，P<0.001），中位OS较多柔比星治疗组有延长趋势（6.40个月vs.4.97个月，P=0.07）。
【注意事项】
肝癌出现了典型的临床症状，往往已经是晚期，早期诊断对治疗及预后非常重要。因此，中年以上人群特别是乙型肝炎、长期饮酒、肝硬化或有肝癌家族史的患者，如有原因不明的肝区疼痛、消瘦、进行性肝大者，应及时做详细检查（甲胎蛋白联合影像学检查），已达到早期诊断、及时治疗的目的。
（魏新亮）