帕金森病的发病机制

三、帕金森病的发病机制

导致帕金森综合征的病因，包括头部外伤、中毒（毒物、药物、毒气）、缺氧脑病、脑血管病、颅内感染（病毒、细菌、真菌等）、代谢性疾病等，早已经被人们认识；另一些遗传、变性病为帕金森叠加综合征。但是，特发性PD的病因，一直是神经科学研究的一个热点或难点。

PD主要是由于大脑的中脑黑质多巴胺能神经元死亡、减少，DA的产生不足所致的各种临床症状和体征，如PD的运动症状（肢体震颤、运动迟缓、运动减少、肌强直等）是由于黑质致密部的DA产生减少，同时出现神经递质乙酰胆碱（ACh）相对过多而引起症状。PD的非运动症状（便秘、抑郁等）是由于中脑腹侧盖部至边缘回的DA产生减少。已知不同部位DA缺乏可出现不同的症状，同时出现相应的其他神经递质相对过多而引起症状（图3-1）。乙酰胆碱受体包括两种：一是毒蕈碱型受体（M受体），产生副交感神经兴奋效应，即心脏活动抑制、支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌收缩、消化腺分泌增加、瞳孔缩小等，阿托品为毒蕈碱受体阻断药；二是烟碱型受体（N受体），又分两种亚型N 1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋。六烃季胺主要阻断N1受体功能；N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。筒箭毒碱阻断N2受体功能。因此，应用抗胆碱能药物（盐酸苯海索，又名安坦）可以改善PD多种症状。

究竟是什么原因导致中脑黑质多巴胺能神经元死亡、减少，目前的研究仍未阐明。

发病机制的研究

由于病因学研究尚无明确结论，因而发病机制的说法只是推测或学说。

（1）氧化应激损伤：人类的大脑组织容易受活性氧自由基损伤，损伤后可影响正常的生理功能，最终导致神经细胞的功能障碍和损害。尸检发现，PD患者黑质内的氧化标志物明显增多，提示黑质中的神经细胞处于氧化应激状态。线粒体产生过量活性氧，导致细胞的DNA损伤，并损害多巴胺能神经元。有学者认为这是由于氧化应激引起的，最终导致黑质功能降低，从而导致多巴胺的产生减少。

（2）兴奋性神经毒性：谷氨酸是哺乳类动物中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质，在各种神经系统疾病中均起到重要作用。过度的谷氨酸能活化引起神经兴奋性毒性和氧化应激，最终引起多巴胺能神经元损伤。(https://www.daowen.com)

（3）免疫炎性反应：中枢神经系统炎症反应主要是通过激活吞噬细胞和胶质细胞，分泌免疫调节因子介导神经元损伤。目前认为暴露于毒素、病原体等促炎症物质是导致PD的主要因素之一。胶质细胞的过度活化介导PD免疫性炎症反应会引起神经元变性。黑质致密部小胶质细胞的激活，可促进有毒细胞因子和活性氧的释放，导致神经元损伤。小胶质细胞在黑质神经元变性中扮演重要的角色。

（4）线粒体功能缺陷：神经元细胞对于缺氧损伤较其他组织更加敏感，而线粒体是神经元细胞的重要供能物质，因此线粒体功能障碍对于中枢神经系统的损伤更加显著。大量研究表明线粒体功能障碍可导致多巴胺能神经元损害。

（5）细胞凋亡学说：早有研究证实，PD患者黑质致密部多巴胺能神经元细胞中，存在细胞凋亡现象。细胞凋亡过程中存在两种特殊物质：一种物质促进线粒体细胞色素C释放；另一种物质抑制细胞色素C释放。当它们之间的平衡被打破时，大量凋亡因子细胞色素C被释放可激活细胞死亡过程。

（6）朊毒体（Prion Protein，PRP）假说：在PD患者中，α-突触核蛋白基因（SNCA）结构发生异常而聚集，并参与路易小体形成及多巴胺能神经元变性过程。有部分研究表明，SNCA和PRP在某些方面有一定的相似性，它们在病理情况下，都能发生结构异常，且SNCA可能类似于PRP，可以进行自我繁殖，从而促进PD的进展。

（7）同型半胱氨酸：有研究发现同型半胱氨酸的增加会使得神经元对毒素的敏感度增高，但具体机制不明；且有研究发现PD患者中高同型半胱氨酸血症的发生率较正常人增高；同时他们发现同型半胱氨酸的升高主要与左旋多巴代谢过程相关。

由于PD的病因不明了，因此学者们一直在积极探索性研究，为此各种学说和假设众多，目前的任何一种学说都不能诠释PD的发病机制。但其中最受人们关注的相关因素，包括遗传因素、环境因素和老化因素。

目前临床上治疗PD的方法，仍以口服药物治疗为主（左旋多巴类药物）。近几十年来，尽管外科手术如脑组织毁损、活体组织脑内移植、DBS及基因治疗等方面研究已取得进步，但在PD治疗中仍不是主流，估计占比不足1％。如何找到针对病因及发病机制的有效治疗方案，首先要对病因和发病机制进行深入研究。为此，这成为目前急需解决的课题。