一、病因病机

糖尿病肾病发病的病理机制十分复杂，简单说来是由于糖代谢障碍导致血糖过高，在一定遗传背景及相关危险因子参与下，通过启动了多种细胞调控通路，造成肾脏的损伤。

1.遗传因素　大量的研究表明糖尿病具有一定的遗传性，国外研究发现，某些种族糖尿病肾病的发病率比较，如非洲裔、墨西哥裔及土著美国人比一般美国人高。在2型糖尿病患者中，土著及非洲裔美国人比美国白人的终末期肾病的发生率要高，这不同程度说明人种的基因与糖尿病肾病有一定的联系。目前的研究发现了一些与糖尿病肾病有关的基因，Pezzolesi等分析了36万个单核苷酸的多态性（SNPs）发现1型糖尿病患者中出现肾病与糖尿病患者的FRMD3及CARS基因的SNPs有一定相关性。Sandholm等发现1型糖尿病患者中的Sp3和CDCA7转录因子的基因多态性与终末期肾病存在相关性。Kumar等发现甲烯四氢叶酸还原酶（MTHFR）的SNPs与2型糖尿病肾病有相关性。Freedman等发现carnosinase 1（也称CPGL-2）和脂联素蛋白的单核苷酸多态性与糖尿病肾病直接相关，同时还发现MnSOD酶、血管紧张素Ⅰ转化酶和NO合成酶的单核苷酸多态性与肾脏蛋白尿形成有相关性。可见糖尿病肾病的发病与敏感基因有一些关系。

2.血流动力学改变　糖尿病肾病患者的肾小球高灌注，高压力和高滤过等起关键作用。研究发现有一到二成的早期糖尿病患者的肾小球滤过率（GFR）增加，主要原因是肾小球入球小动脉阻力降低，而出球小动脉的阻力相对增加，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象。肾小球高滤过，使得肾小球毛细血管切流压增加，一方面血管内皮细胞长期承受压力，形态功能发生病变，另一方面，长期高压使肾小球毛细血管处于扩张状态，对系膜区产生牵拉刺激，系膜细胞增生，细胞外基质（EMC）分泌增加，表现系膜区增宽和肾小球基底膜增厚。同时由于毛细血管扩张，造成附着的肾小球上皮细胞相对不足，由于肾小球上皮细胞不断代偿而出现附着力下降，肾小球上皮细胞凋亡，脱落，逐渐出现蛋白渗漏和肾小球硬化。(https://www.daowen.com)

3.氧化应激与糖代谢紊乱　氧化应激是指由于过氧化物产生过量或消除减缓，或者抗氧化物防御功能缺陷等，造成活性氧（ROS）在细胞内大量集聚，对各类细胞产生毒性作用。目前的研究认为，氧化应激触发细胞内糖代谢异常主要通过4个主要途径：多元醇通路的活化（PP）、糖基化终末产物（AGEs）的形成、蛋白激酶C（PKC）的活化和己糖胺合成通路（HBP）活化。

4.细胞因子　大量研究表明高糖、高压、AGEs、氧化应激等均可产生多种细胞因子，如转化生长因子TGF-β，结缔组织生长因子（CTGF），肿瘤坏死因子（TNFα），炎症因子单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）等，这些细胞因子进而参与糖尿病肾病的病理过程。在糖尿病肾病的发病机制中，各种因素引起的肾脏炎症与基质增生（或纤维化）是糖尿病肾病的主要机制。研究发现高糖、AGEs、CRP等均可直接引起肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞的TGF-β/Smad通路或者是通过MAPK旁路交叉引起TGF-β/Smad的上调，TGF-β是糖尿病肾病发生、发展最主要的细胞因子，其作用包括引起细胞外基质增厚及肾小管间质纤维化，调节肾小球细胞增殖、分化、凋亡等；研究也发现高糖、AGEs、CRP同时还能引起TNF-α，MCP-1，ICAM-1等升高，NF-κB信号通路的活化，逐渐造成肾小球及肾小管间质炎症细胞浸润，纤维化生成，继而向终末期肾病进展。