第一节 天疱疮
天疱疮是一类原因尚不明确的自身免疫性大疱性疾病。以累及皮肤黏膜的表皮内水疱、大疱为主要特征，病情严重，易复发。
一、流行病学
国外研究发现地中海地区天疱疮的发病率较高，可能与人种有关。目前相关基础研究结果表明天疱疮的发病与HLA-DR, DQ及HLA-G等位基因相关，可能也是该病种族差异的原因之一。有较高发病率的人种主要是犹太人和吉普赛人。成年人中发病率最高的国家是以色列，高出平均发病率3倍以上。无性别差异，好发于30～50岁的中年人，其特殊类型地方性落叶型天疱疮在南美洲和欧洲流行，多发生于农村儿童和青年。
二、病因
目前认为天疱疮是一种自身免疫反应，致病性抗体主要是抗桥粒糖蛋白成分的IgG，少数为IgA。部分特殊类型天疱疮的病因可能与药物或者肿瘤有关。
（1）寻常型和增殖型天疱疮的主要自身抗原为桥粒芯糖蛋白 Ⅲ（分子量130 kD）。
（2）落叶型天疱疮抗原是桥粒芯糖蛋白Ⅰ（分子量160 kD）。
（3）天疱疮抗体也可损伤钙黏蛋白，破坏细胞间的粘连，导致棘层松解。
三、临床表现
根据临床特点天疱疮可分为寻常型天疱疮，增殖型天疱疮、落叶型天疱疮、红斑型天疱疮等。
1.寻常型天疱疮
是最常见而又最严重的类型，多发于中年人，好发于口腔、胸、背、头颈部，鼻、眼结膜、生殖器、肛门、尿道等部位的黏膜均可受累。60%患者初发症状为口腔黏膜水疱和糜烂，4～6个月后才出现皮肤损坏，典型皮损为外观正常的皮肤或者红斑基础上发生水疱或者大疱，疱液清亮，疱壁较薄，尼氏征阳性，易破溃形成糜烂面。如不及时治疗可因大量体液和蛋白丢失，发生低蛋白血症，继发感染而危及生命。
2.增殖型天疱疮
是寻常型的良性型，临床少见，发病年龄较轻，口腔损害较晚。好发于头面、鼻唇沟、乳房下、脐窝、腋下、腹股沟等部位。
根据严重程度临床上又分为以下几型。
（1）轻型：原发损害为小脓疱，水疱不明显，疱破后在糜烂面上形成增殖性损害，临床表现类似增殖型皮炎，病情轻，经过缓慢，预后好。
（2）重型：原发损害如同寻常型天疱疮，初起为松弛性水疱，水疱破后有较多浆液性脓性分泌物，以后糜烂面逐渐增生，形成乳头瘤样斑块，皱褶部位的损害尤为明显，且易继发细菌感染，有臭味；黏膜损害多见，可发生在皮损之前或之后，常在口腔、鼻腔、外阴、肛门等处发生水疱，易破溃形成溃疡。
3.落叶型天疱疮
多累及中老年人，皮损初发于头面、躯干，逐渐发展，遍及全身。水疱常发生于红斑基础上，疱壁更薄，尼氏征阳性，极易破裂，渗出少，在糜烂面上可形成黄褐色油腻性疏松的鳞屑和落叶状薄痂，痂下湿润，有腥臭味；非典型的皮损水疱不明显，表现为局部皮肤肿胀、充血，表皮浅层剥离，有少量渗出糜烂，形成叶片状屑痂，类似剥脱性皮炎；本型黏膜受累少见，即使黏膜受累也不严重。
4.红斑型天疱疮
本病也称Sener-Usher综合征、脂溢性天疱疮，是落叶型的良性型，好发于头面、胸背上部，下肢和黏膜很少累及。早期皮损类似于红斑狼疮的蝶形红斑，之后出现散在、大小不等的浅表性水疱，尼氏征阳性，极易破裂，在糜烂面上常结成黄痂或脂状鳞屑，类似脂溢性皮炎。本病日晒后可加重，除轻微瘙痒外，一般无全身症状。病程长，水疱此起彼伏，有时可发展成落叶型天疱疮。
5.其他类型的天疱疮
（1）疱疹样天疱疮：见本章第二节。
（2）IgA天疱疮：是一种新型自身免疫性表皮内水疱性疾病，分为两个特殊亚型：角层下脓疱性皮肤病型和表皮内中性粒细胞性IgA皮肤病型，分别又称为“IgA落叶性天疱疮”和“IgA寻常性天疱疮”。本病常见于中、老年人，女性发病率偏高，好发于腋下和腹股沟等皮肤褶皱部位，躯干、四肢近端和下腹部也经常受累（SPD型IgA天疱疮多见于腋下和腹股沟；IEN型IgA天疱疮好发于下腹部，躯干和四肢也可广泛分布），掌、跖较少，但黏膜极少受累。多表现为红斑或正常皮肤上出现松弛性脓疱或水疱，脓疱多倾向于融合成圆形或环形，中央有结痂和鳞屑，边缘有少数水疱，伴明显瘙痒，尼氏征一般为阴性，有时可为阳性；疱液培养无细菌生长；瘙痒明显，一般无全身症状，也可有轻到中度发热，临床呈良性经过，病程缓慢。
（3）副肿瘤性天疱疮（PNP）：多为来源于淋巴系统的肿瘤，Castleman病是我国PNP患者最常见伴发肿瘤，其他为乳腺癌、肺癌、宫颈癌等，可发生于任何年龄，病情较重，对糖皮质激素反应性较差。最常见的症状为口腔及唇部黏膜糜烂、溃疡、出血。国外文献报道，90%的患者有口腔糜烂，45%的患者首诊仅表现为口腔糜烂，同时可累及支气管、食管和外阴等黏膜；另一突出表现为疼痛性、糜烂性眼结膜炎，躯干及四肢皮疹呈多形性，常见有红斑、水疱、糜烂、结痂、丘疹鳞屑性损害、多形红斑样损害及掌跖部位的扁平苔藓样皮肤损害，疼痛显著。
（4）药物诱导性天疱疮：多在用药数月后发生，易由D-青霉胺、卡托普利、吡罗昔康和利福平等含有硫氢基团的药物诱发。多数患者病情较轻，停药后15%～52.6%患者可自行缓解。
（5）地方性落叶型天疱疮：又名巴西天疱疮（FS），在南美洲和欧洲流行，多发生于农村儿童和青年，临床分为三型。
1）局限型：脂溢部位有褐黄色或紫色角化斑块。
2）泛发型：为剥脱性皮炎样，红皮病样或者广泛分布的角化斑块和结节损害。
3）色素沉着型。
地方性落叶型天疱疮与落叶型天疱疮具有相同的特异性IgG抗体，现多认为特异性IgG4为它们的致病性抗体。不同的是FS患者的亲属或者流行地区的正常人若无此病的临床指征，则其血清特异性抗体为阴性。抗体滴度与疾病轻重及活动性不相关。本病HLA-DR1或HLA-DR1和HLA-DR4阳性率高，非地方性落叶型天疱疮HLA DR4阳性率高。
四、实验室检查
（1）大部分患者可有轻度贫血，且贫血与病情严重程度成正比。白细胞总数及中性粒细胞百分比常中度增加，并多与继发感染有关。半数患者可有嗜酸性粒细胞升高，红细胞沉降率加快，血清总蛋白、白蛋白偏低，免疫球蛋白高低不一。
（2）细胞学检查。用玻片在疱底或糜烂面上轻压印片，或用钝刀轻刮糜烂面后涂片做革兰染色，可见单个或成群的棘层松解细胞，细胞圆形或卵圆形，细胞间桥消失，胞核圆形，大而深染，可见核仁，核周围有浅蓝色晕，胞质均匀，呈嗜碱性。天疱疮细胞聚集或者孤立存在。
（3）免疫荧光检查。天疱疮患者皮损周围的皮肤行直接免疫荧光检查可见到角质形成细胞间IgG及C3呈网格状沉积，间接免疫荧光提示80%～90%的天疱疮患者血清中可存在抗天疱疮抗体。但免疫荧光检查特异性和敏感性不高，其抗体滴度不能很好地反映疾病的严重程度。
（4）酶联免疫吸附试验。对特异性抗体的检测比免疫荧光检查有更好的特异性和敏感性。对特异性抗Dsg1和Dsg3抗体的检测能够帮助鉴别诊断寻常型天疱疮和落叶型天疱疮。在病情活动期，90%以上患者血清中有高滴度抗表皮细胞间物质的循环抗体，抗体滴度与病情的严重程度基本平行。临床症状改善后抗体滴度可下降或转阴。病变复发前2～4周天疱疮抗体滴度可先升高。
（5）免疫印迹及免疫沉淀。副肿瘤性天疱疮患者血清中存在多种抗表皮棘细胞间连接蛋白的抗体，除了抗Dsg外，还可检测到抗壳斑蛋白抗体、抗周斑蛋白抗体、抗桥粒斑蛋白-Ⅰ、抗桥粒斑蛋白-Ⅱ抗体和大疱性类天疱疮抗原BPAG1抗体等。
（6）免疫遗传学。在犹太患者中HLA-DR4和DQ8阳性率高，非犹太患者中HLA-DR6、DQ1和DQ5阳性率高。
法国针对13例高加索人PNP患者的研究发现，62%的患者具有DRB1*03基因，而近期的研究发现我国PNP患者免疫易感基因位于HLA-Cw位点。
五、病理变化
基本组织病理变化是棘层松解、表皮内裂隙和水疱，疱腔内有棘层松解细胞。各型天疱疮棘层松解的部位不同。
1.寻常型天疱疮
水疱或裂隙发生于棘层下方或基底层上方，疱底排列一层基底细胞，形成绒毛状；疱液中有棘层松解细胞，细胞体积大，核浓缩居中，胞质均一。
2.增殖型天疱疮
早期水疱或裂隙的发生与寻常型相同，但绒毛形成、表皮嵴下伸更明显，晚期有表皮角化过度、棘层肥厚呈乳头瘤样增生。
3.落叶型天疱疮
水疱、裂隙位于棘层上部或颗粒层，陈旧的皮损有角化过度、角化不全、角栓形成和棘层肥厚，颗粒层内可见形态类似的角化不良细胞，有诊断价值，真皮内中等量炎症细胞浸润，嗜酸性粒细胞增多。
4.红斑型天疱疮
与落叶型天疱疮相同，但陈旧损害中毛囊角化过度，颗粒层棘层松解，角化不良细胞更显著。(https://www.daowen.com)
5.副肿瘤性天疱疮
病理显示棘松解发生于基底层上方，有明显的角质形成细胞坏死，基底细胞空泡变性；免疫病理也可出现IgG或补体沉积于基底膜区。
直接免疫荧光检查显示几乎所有患者在角质形成细胞间有IgG、C3呈网格状沉积；寻常型天疱疮主要沉积在棘层中下方，落叶型天疱疮主要沉积在棘层上方甚至颗粒层；红斑型天疱疮暴露部位的皮肤除表皮细胞间有IgG、C3呈网格状沉积外，在基底膜带（基底膜带）还有IgG、C3呈线状沉积；IgA型天疱疮角质层下脓疱型的IgA主要沉积于表皮上层细胞间，表皮内脓疱型IgA沉积于整个表皮内，并在表皮内偶有C3、IgG、IgM沉积；副肿瘤性天疱疮也有IgG或补体在基底膜带沉积。
电镜观察：早期改变是表皮细胞间基质或糖被膜局部或全部溶解，细胞间隙增宽，后张力丝从桥粒附着板处脱落，桥粒消失。免疫电镜发现IgG紧贴在角质形成细胞表面，与桥粒无明显关系。
六、诊断与鉴别诊断
1.主要诊断依据
（1）皮肤上发生松弛性水疱、大疱，壁薄易破，形成糜烂、结痂，常伴有黏膜损害，尼氏征阳性。
（2）疱液或疱底涂片可查到棘层松解细胞。
（3）组织病理主要表现为表皮内水疱和棘层松解，在电镜下可以发现桥粒中心部解离，而使细胞间丧失结合能力。这也是尼氏征的病理基础。
（4）免疫病理示棘细胞间有IgG、C 3呈网状沉积。
（5）间接免疫荧光检查或酶联免疫吸附试验提示血清中有高滴度天疱疮抗体。
增殖型天疱疮除有上述变化外，可见有表皮增生呈现假上皮瘤样改变，表皮内有多数嗜酸细胞小脓肿形成。
落叶型天疱疮和红斑型天疱疮棘融解性水疱发生在表皮浅层（角层下或颗粒层内）。
2.鉴别诊断
（1）大疱性类天疱疮：多发于老年人；基本损害为疱壁紧张性水疱、大疱，不易破裂，破裂后易愈合，尼氏征阴性，黏膜损害少见；组织病理为表皮下水疱；免疫病理显示皮肤基底膜带有IgG和（或）C 3呈线状沉积。
（2）疱疹样皮炎：本病少见，主要发生于中青年；以厚壁水疱为主的多形性损害常簇集成群或呈环形排列，疱壁紧张，尼氏征阴性，瘙痒剧烈；组织病理示表皮下水疱及嗜中性粒细胞为主的细胞浸润；直接免疫荧光检查示真皮乳头有颗粒状IgA、C 3沉积；多数患者伴有谷胶敏感性肠炎。
（3）线状IgA大疱性皮病：见于儿童和成年人；皮损为弧形或环形排列的紧张性水疱、大疱，尼氏征阴性；组织病理为表皮下水疱；免疫病理示IgA呈线状沉积于基底膜带；70%患者血清中可测出抗基底膜带的IgA循环抗体。
（4）获得性大疱性表皮松解症：多见于成年人，儿童和老年人也可发病；基本损害为紧张性水疱、大疱，少数伴有口腔黏膜损害；病理变化为表皮下水疱；免疫病理示基底膜带有IgG、C 3、C 4呈线状沉积；血清中可测到抗Ⅶ型胶原的IgG抗体；多数患者HLA-DR2阳性。
（5）大疱性多形红斑：好发于春秋季节，儿童、青少年患病率高；皮肤损害呈红斑、水疱、大疱、血疱、瘀斑等，尼氏征阴性，大疱周围有红斑，易破，疱液浑浊，多呈血性，黏膜受累广泛而严重，伴有发热、关节痛、蛋白尿等全身症状，严重者出现全身中毒症状及各器官损害。
（6）口腔损害需与阿弗他口腔炎和扁平苔藓进行鉴别，糜烂面涂片和活检可协助诊断。
（7）角质层下脓皮病：需与IgA天疱疮进行鉴别。本病皮损为松弛、壁极薄的表浅脓疱，主要分布于腋下、乳下、腹股沟等皱褶部位；病理为角质层下脓疱，偶见棘层松解细胞；直接免疫荧光检查表皮内无抗体沉积。
（8）家族性良性慢性天疱疮：常染色体显性遗传性皮肤病，临床特点是颈、腋、腹股沟等皮肤皱褶处反复发生的水疱、糜烂及结痂，组织病理表现为基底膜上层裂隙、绒毛、大疱，表皮内棘层松解、棘细胞间桥消失如倒塌的砖墙。免疫荧光检查阴性。
七、治疗
1.支持治疗
给予高蛋白、高维生素饮食。注意维持水、电解质平衡。全身衰竭者给予白蛋白、血浆或者全血，少量多次应用。
2.系统治疗
（1）糖皮质激素：为目前治疗本病的首选药物。一旦确诊应及早应用，初始剂量应足够，以尽快控制病情。常用泼尼松、地塞米松等，按照皮损范围、严重程度决定最初剂量（首剂量），以泼尼松为例，一般对皮损面积占体表不足10%的轻症病例，或损害仅限于口腔黏膜的患者，以30～40mg/d为宜；占30%左右的中度病例，以60～80mg/d为宜；占50%以上重症病例，则以80～100mg/d为宜。对糖皮质激素常规治疗无反应，可采用冲击疗法，用甲泼尼龙250～1 000mg/d静滴，连用3～5天后改服泼尼松40mg/d，如不能彻底控制，1个月后再次冲击治疗。给药后应密切观察病情，若5～7天无好转，且仍有新水疱出现，应及时增加泼尼松的用量，增加剂量应为原剂量的40%～50%。少数患者血清中有高滴度天疱疮自身抗体，口腔黏膜病变严重，口服药有困难时，可选用氢化可的松或地塞米松（相当于相应量泼尼松），待皮疹完全控制、无新水疱发生，继续维持2～3周后逐渐减药。减量速度不宜太快，根据病情每隔10～20天减量1次，每次以减前量的1/6～1/10为宜，有条件每2～3周检测抗体滴度，指导减药。开始减药的速度可快些，如最初3～4周，可每7～10天减总药量的10%，以后每2～4周减1次。并逐渐过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段，维持剂量可为隔日晨起顿服15～20mg，常需服用数年。若治疗规律，多数患者可逐渐停药达到痊愈，一般平均需要4～5年的服药时间。减药过程中一旦有新疹出现，则应暂停减药。若因减药速度太快或骤然停药，导致皮疹大面积复发，则需果断地增加用量或重新给药。
在糖皮质激素治疗期间，应注意其不良反应，并及时处理。
（2）免疫抑制药：单独使用或与糖皮质激素联合使用。与糖皮质激素联合应用，疗效较好，可选用硫唑嘌呤1～2.5mg/（kg·d）分次口服，或环磷酰胺1.5～2mg/（kg·d）口服或2～4mg/kg静脉给药，隔日1次，总量为6～8g，或氨甲蝶呤10～25mg肌内注射或静脉滴注，每周1次，或环孢素3～8mg/（kg·d）分次口服，病情好转后改为2～3mg/（kg·d），或麦考酚酸酯（骁悉）50～200mg/d。重症病例宜先用糖皮质激素控制病情后再加免疫抑制药，可以缩短治疗时间，减少药物用量。免疫抑制药一般在应用1个月后出现疗效，出现疗效后，一般先减糖皮质激素，之后减免疫抑制药。应用免疫抑制药物须密切注意监测其胃肠道反应、骨髓抑制及肝肾功能损伤等不良反应，及时采取相应对策。
（3）金制剂：一般用硫代苹果酸金钠，每周肌内注射1次，首次10mg，第2次25mg，直至病情控制后改为每2～4周肌内注射50mg。一般在总剂量达到300mg时才出现效果。目前应用较少。
（4）免疫调节治疗。
1）大剂量丙种球蛋白静脉给药：对大剂量糖皮质激素及与免疫抑制药联合治疗效果不佳同时又合并严重的感染症状时可考虑此方法。1～2g/（kg·d），静脉给药，连续3～5天。
2）血浆置换术/免疫吸附疗法：利用设备去除患者血浆中的自身抗体。每次的血浆置换量以及血浆置换次数需根据病情程度而定。
（5）单克隆抗体疗法：单克隆抗体疗法是一种疗效高、特异性强的治疗手段。近年来单独使用单克隆抗体或者联合免疫抑制药、联合静脉注射丙种球蛋白用于天疱疮的治疗，收到良好的效果。国外常用Rituximab（抗CD20单抗，美罗华）来治疗重症的PV和PNP，一般采用375mg/m 2，每周1次，连续4周。也有报道使用Infliximab（TNF-α单抗）治疗顽固性天疱疮有效。
（6）造血干细胞移植：近几年来，自体外周血造血干细胞移植用于糖皮质激素和免疫抑制药治疗无效的重症天疱疮有效。
（7）抗感染治疗：主要用于预防和控制皮损部位的细菌、真菌感染，应尽早使用。
（8）其他治疗：除了以上介绍的治疗药物及方法，还要一些药物如雷公藤总苷，40～60mg/d，口服。氨苯砜，100～300mg/d，口服。反应停，50～100mg/d，口服。烟酰胺，四环素，左旋咪唑（0.1～0.2g/d，联用泼尼松）。苯丁酸氮芥，4～10mg/d，及体外光化学疗法，也都有一定效果。
3.局部护理和外用药物
加强护理，防止继发感染。对皮损广泛者给予暴露疗法，用1：8 000高锰酸钾溶液或者1：1 000苯扎溴铵清洗创面，保持创面清洁，感染性皮损根据细菌培养结果选取有效抗生素。口腔黏膜损害可用10%甘草水或朵氏液漱口，外涂他克莫司软膏、碘甘油或者2.5%金霉素甘油。疼痛严重者，进食前外涂3%达克罗宁液或1%普鲁卡因溶液漱口。
4.PNP的治疗
主要是手术切除肿瘤病灶或治疗原发肿瘤，同时予糖皮质激素和（或）免疫抑制药治疗，静脉注射人血免疫球蛋白冲击治疗。现认为美罗华和Daclizumab（抗IL-2R单抗）是治疗PNP的一线药物。
八、并发症的诊断、治疗和预防
寻常型天疱疮如不及时治疗可因大量体液和蛋白丢失，发生低蛋白血症，继发感染而危及生命，因此准确诊断和及时治疗是防止并发症的关键。
长期应用糖皮质激素以及免疫抑制药容易引起各类并发症，如高血压、糖尿病、溃疡病、消化道出血、肝功能受损；继发细菌或真菌感染；水、电解质紊乱及精神神经症状等；长期服用者应注意白内障、骨质稀疏，甚至腰椎压缩性骨折、股骨头无菌性坏死等的发生，国内也有报道天疱疮并发带状疱疹、重症肾小球肾炎。一旦出现，应予以相应处理。在治疗期间应定期监测患者的血压，血尿常规，大便隐血，血糖，电解质，肝肾功能及胸片等，并注意补钾补钙。
闭塞性细支气管炎是导致PNP患者死亡的主要原因之一，临床呈不可逆的进行性呼吸困难，药物治疗无效，63%患者5年内死于呼吸衰竭。本病的早期诊断主要依据高分辨CT、肺功能等影像学检查结果，但本病早期的有效治疗措施有待进一步研究。
九、预后
随着诊疗水平的提高，天疱疮患者的生存率已有了明显升高，但各型天疱疮预后存在差异。一般而言，寻常型天疱疮病情严重，增殖型、落叶型、红斑型天疱疮预后好于寻常型天疱疮。