脂肪的分解代谢

一、脂肪的分解代谢

（一）脂肪的分解

贮存在脂肪细胞中的脂肪被脂肪酶逐步水解成脂肪酸和甘油，并释放入血液供其他组织氧化利用的过程称为脂肪动员。细胞中催化脂肪水解的酶有三种，即三酰甘油脂肪酶、二酰甘油脂肪酶和单酰甘油脂肪酶。它们催化的反应如图4-23所示。

脂肪水解的第一步反应为限速反应，催化这步反应的脂肪酶受激素调节，所以也称为激素敏感性脂肪酶。在某些生理或病理条件下，如兴奋、饥饿、糖尿病等，一些促脂肪分解激素如肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，这些激素通过与靶细胞膜受体结合，激活腺苷酸环化酶，使胞内cAMP浓度升高，cAMP又进一步激活蛋白激酶A（依赖于cAMP的蛋白激酶），使脂肪酶磷酸化并被激活，从而促进脂肪水解（图4-24）。与之相反，胰岛素的作用是抑制脂肪水解。

（二）甘油的分解

由于脂肪细胞缺少甘油激酶，所以脂肪水解作用产生的甘油不能被脂肪细胞利用，必须通过血液运至肝进行代谢。在肝细胞，甘油首先在甘油激酶的催化下形成α-磷酸甘油，进一步在磷酸甘油脱氢酶的作用下生成磷酸二羟丙酮（图4-25）。磷酸二羟丙酮可转变为α-磷酸甘油醛，并进入糖酵解或糖异生途径。因此，在肝细胞中甘油有两种前途：一种是进入酵解途径转变为丙酮酸，然后再进入柠檬酸循环彻底氧化供能；另一种是沿酵解的逆反应异生为葡萄糖。

（三）脂肪酸的分解

脂肪降解产生的游离脂肪酸将穿过脂肪细胞膜和毛细血管内皮细胞进入血液，并与血浆中的清蛋白（albumin）结合。脂肪酸—清蛋白复合物通过血液循环被运送到体内其他组织，然后以扩散的方式将脂肪酸由血浆转移到需要能量的组织或细胞中进行氧化分解。

1.脂肪酸的活化和转运

脂肪酸分解代谢发生在原核生物的细胞质和真核生物的线粒体基质中。一般链较短或中等长度的脂肪酸（含10个碳原子以下）可以透过线粒体内膜，但长链脂肪酸不能直接穿过线粒体内膜，它们需要通过一个特殊的传递机制，在肉碱（carnitine）携带下被运送到线粒体内进行氧化。在转运前，长链脂肪酸首先需要进行活化，即被吸收进入细胞的脂肪酸首先在脂酰辅酶A合成酶（acyl-CoA synthetase）的催化下，由ATP提供能量，活化形成脂酰CoA。

反应过程中生成的焦磷酸（PPi）立即被细胞内的焦磷酸酶水解，阻止了逆向反应的进行。

活化的脂酰CoA进一步在位于线粒体内膜外侧的肉碱酰基转移酶Ⅰ（carnitine acyltransferaseⅠ）的作用下，与肉碱结合生成脂酰肉碱。肉碱是一种由赖氨酸衍生的兼性化合物，广泛分布于动植物体内。生成的脂酰肉碱在肉碱酰基转移酶（carnitine acylcarnitine translocase）的作用下穿过线粒体内膜进入线粒体。然后线粒体内的脂酰肉碱在肉碱酰基转移酶Ⅱ的作用下，再次形成脂酰CoA，所释放出的肉碱又返回至细胞质一侧进行下一轮转运。

2.饱和脂肪酸的β-氧化

1904年，Franz Knoop用不能被机体分解的苯基标记脂肪酸的ω甲基，然后将这些带有苯基的脂肪酸喂给狗吃。在检查尿液代谢产物时发现，如饲喂标记的偶数碳脂肪酸，不论脂肪酸链长短，尿中排出的代谢物均为苯乙酸（C6H5CH2COOH）的衍生物苯乙尿酸；如饲喂标记的奇数碳脂肪酸，则尿中发现的代谢物为苯甲酸（C6H5COOH）的衍生物马尿酸。根据这一实验结果，他提出了脂肪酸在体内的氧化分解是从羧基端β-碳原子处开始，每次断裂两个碳原子的脂肪酸“β-氧化学说”。后来的同位素和酶学实验也都证明脂肪酸的β-氧化学说是正确的。

脂肪酸的β-氧化发生于线粒体基质中。脂酰CoA进入线粒体基质后，在线粒体基质中催化脂肪酸β-氧化的多酶复合体的催化下，从脂酰基的β-碳原子开始进行脱氢、加水、再脱氢和硫解四步连续反应，致使脂酰基断裂生成1分子乙酰CoA和比原来少2个碳原子的脂酰CoA。脂肪酸β-氧化过程如图4-26。

（1）脱氢脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，从α、β碳原子上各脱下一个H，生成反Δ2-烯脂酰CoA。脱下的2H由脱氢酶的辅基FAD接受生成FADH2。

（2）加水反Δ2-烯脂酰CoA在Δ2-烯脂酰CoA水化酶的作用下，加水生成L-β-羟脂酰CoA。

烯脂酰CoA水化酶具有立体异构专一性，专一催化Δ2-不饱和脂酰CoA的水化。并且催化反式双键生成L-β-羟脂酰CoA，催化顺式双键生成D-β-羟脂酰CoA。(https://www.daowen.com)

（3）再脱氢L-β-羟脂酰CoA在L-β-羟脂酰CoA脱氢酶的催化下，从β碳原子上脱下2H，生成L-β-酮脂酰CoA。脱下的2H由NAD+接受生成NADH+H+。

L-β-羟脂酰CoA脱氢酶具高度立体异构专一性，只催化L-型羟脂酰CoA的脱氢反应，不能催化D-β-羟脂酰CoA反应。

（4）硫解β-酮脂酰CoA在β-酮脂酰CoA硫解酶的作用下，裂解为乙酰CoA和比原来少了2个碳原子的脂酰CoA。

由于此反应是高度放能反应，所以整个反应朝裂解方向进行。少2个碳原子的脂酰CoA继续重复上述4步反应，如此循环往复直至全部氧化成乙酰CoA。这些乙酰CoA一部分在线粒体中通过柠檬酸循环彻底氧化，一部分在线粒体中缩合生成酮体，通过血液运送到其他组织氧化利用。

脂肪酸是人和哺乳动物的主要能源物质。除脑组织外，大多数组织均能氧化脂肪酸，但在肝和肌肉组织中最活跃。以软脂酸为例，1mol软脂酸彻底氧化需经7次β-氧化循环，产生7mol FADH2、7mol NADH+H+和8mol乙酰CoA。1mol FADH2通过呼吸链可氧化产生1.5mol ATP；1mol NADH+H+通过呼吸链可氧化产生2.5mol ATP；1mol乙酰CoA进入柠檬酸循环可产生10mol ATP。总计1mol软脂酸彻底氧化共生成（7×1.5）+（7×2.5）+（8×10）=108mol ATP。减去脂肪酸活化消耗的2mol高能磷酸键（相当于2mol ATP），这样彻底氧化1mol软脂酸净生成106mol ATP。根据1mol ATP水解为ADP和Pi可释放出-32.5 13kJ/mol的标准自由能，106mol ATP水解可释放出106×（-30.54）kJ=-3237 kJ的标准自由能，而软脂酸的标准自由能为-979013kJ/mol，所以在标准状态下，软脂酸氧化的能量转化率约为33%。

3.奇数碳脂肪酸的氧化

奇数碳脂肪酸在哺乳动物组织中较少见，但在反刍动物，如牛和羊体内，奇数碳脂肪酸氧化提供的能量相当于它们所需能量的25%。奇数碳脂肪酸经β-氧化后除生成乙酰CoA外，最终还要产生1分子丙酰CoA。丙酰CoA可以通过羧化等步骤生成琥珀酰CoA，进入柠檬酸循环；也可以通过脱羧等反应生成乙酰CoA。丙酰CoA还是缬氨酸和异亮氨酸的降解产物。

4.不饱和脂肪酸的氧化

不饱和脂肪酸的氧化也是发生在线粒体中，其活化和跨线粒体内膜的过程都与饱和脂肪酸相同，而且也经β-氧化途径降解。但由于自然界不饱和脂肪酸大多在第9位存在顺式双键，而烯脂酰CoA水化酶和羟脂酰CoA脱氢酶又具有高度立体异构特异性，所以不饱和脂肪酸的氧化除β-氧化的全部酶外，还需要另外两个酶，即烯脂酰CoA异构酶（enoyl-CoA isomerase）和2，4-二烯脂酰CoA还原酶（dienoyl-CoA reductase）的参加。如棕榈油酸经3次β-氧化后，9位顺式双键转变为3位顺式双键，由于3位顺式双键不是水化酶的正常底物，所以必须在异构酶的作用下再次被转变为2位反式双键后才能继续进行β-氧化。

多不饱和脂肪酸也可经β-氧化被降解，如亚油酸经过3次β-氧化后形成十二碳-Δ3-顺，Δ6-顺二烯脂酰CoA。在异构酶的催化下3位顺式双键转变为2位反式双键，当继续进行β-氧化释放出1分子乙酰CoA后，6位双键转变为4位顺式双键，并且在烯脂酰CoA脱氢酶的作用下形成2，4-二烯脂酰CoA。后者需在2，4-二烯脂酰CoA还原酶的作用下转变为3位顺式双键，然后再被异构酶催化生成Δ2-反烯脂酰CoA，才能继续进行β-氧化。所以多不饱和脂肪酸的β-氧化，比单不饱和脂肪酸β-氧化需要增加一种还原酶。

5.脂肪酸的其他氧化方式

除了β-氧化途径外，脂肪酸还有其他几种氧化方式：

（1）脂肪酸的α-氧化　α-氧化是指每一次氧化只失去一个碳原子即羧基碳原子，生成减少了一个碳原子的脂肪酸和CO2的氧化过程。尽管β-氧化是脂肪酸分解代谢的最重要途径，但某些脂肪酸的α-氧化也是必不可少的。这种氧化方式对降解支链脂肪酸具有重要作用。

（2）脂肪酸的ω-氧化　脂肪酸的ω-氧化是指将脂肪酸末端的ω-碳原子氧化，使之转变成二羧基酸的反应。催化此反应的酶为存在于内质网微粒体中的单加氧酶（monooxygenase），反应中ω-碳原子首先被羟基化，然后再氧化为羧基。氧化过程需要细胞色素P450、NADPH和O2参与。在鼠肝微粒体中可观察到脂肪酸的ω-氧化途径。经ω-氧化后的脂肪酸，两端的羧基都可与CoA结合，并可同时进行β-氧化，从而加速了脂肪酸降解的速度。

（四）酮体的代谢

酮体（ketone body）是乙酰乙酸（acetoacetate）、D-β-羟丁酸（D-β-hydroxybutyrate）和丙酮（acetone）3种物质的总称。它们是脂肪酸在肝中氧化分解产生的特有中间代谢物，是肝输出能源的一种形式。酮体均为可溶于水的小分子，能通过血脑屏障和肌肉毛细血管壁，当饥饿和糖供应不足时，酮体可以代替葡萄糖成为脑组织和肌肉的主要能源。特别是脑组织，它不能氧化脂肪酸，但能利用酮体。

1.酮体的生成

肝细胞线粒体内含有合成酮体的酶类，尤其是羟甲基戊二酸单酰CoA（3-hydroxy-3-methyl glutaryl CoA, HMG CoA）合成酶，但缺乏利用酮体的酶系，因此生成酮体是肝特有的功能。具体合成途径如图4-27所示。

2.酮体的利用

肝内产生的酮体通过血液循环被运送至肝外组织，肝外组织不能生成酮体，却具有很强氧化和利用酮体的能力。心肌、肾上腺皮质、脑组织等在糖供应不足时，都可利用酮体作为主要能源。特别是脑细胞，在正常情况下，主要以葡萄糖为能源，但是在长期饥饿或糖尿病状态下，脑中约75%的能源来自酮体。例如，在肝外组织中，D-β-羟丁酸可通过生成乙酰CoA，它们进入柠檬酸循环可产生ATP。

（五）乙醛酸循环

在某些细菌、藻类和高等植物萌发的种子（尤其是油料作物种子）中，存在另一种乙酰CoA的代谢途径，即乙醛酸循环（glyoxylate cycle）。催化乙醛酸循环的酶既存在于一种称为乙醛酸体（glyoxysome）的特有亚细胞结构中，也存在于线粒体中。该循环中的大多数反应与柠檬酸循环相同。与柠檬酸循环不同之处是乙醛酸循环中存在2种关键酶，即异柠檬酸裂解酶和苹果酸合成酶。其代谢过程如图4-28所示。