脂肪的合成代谢

二、脂肪的合成代谢

（一）脂肪酸的生物合成

脂肪酸的合成过程比较复杂，它包括饱和脂肪酸的从头合成、脂肪酸链延长、不饱和脂肪酸的合成等途径。从头合成途径在细胞液中进行，产物为软脂酸；延长途径在线粒体或微粒体中进行，产物是18碳以上高级脂肪酸。此外，肝细胞内质网也具有使脂肪酸碳链延长的酶系。

1.脂肪酸合成原料乙酰辅酶A的转运

脂肪酸合成的原料是乙酰CoA，它主要来自葡萄糖的有氧分解和脂肪酸的β-氧化。细胞内的乙酰CoA绝大多数集中在线粒体中，而从头合成脂肪酸的酶系存在于细胞液中。由于乙酰CoA不能直接穿过线粒体内膜扩散到线粒体外，因而需要通过“柠檬酸—丙酮酸循环”（citrate pyruvate cycle）这一特殊的转运机制将乙酰CoA转入细胞液中，转运过程见图4-29。

2.丙二酸单酰CoA的合成

在脂肪酸从头合成过程中，用以合成脂肪酸链的二碳单位的直接供体并不是乙酰CoA，而是乙酰CoA的羧化产物丙二酸单酰CoA（malonyl-CoA）。催化该羧化反应的酶是乙酰CoA羧化酶系（acetyl-CoA carboxylase），反应需消耗1分子ATP。在原核生物（如大肠杆菌）中，乙酰CoA羧化酶由三个不同的亚基组成，一种亚基是生物素羧基载体蛋白（biotin carboxyl carrier protein, BCCP），它的作用是作为羧基的载体；另外两种蛋白质亚基具有生物素羧化酶（biotin carboxylase）和转羧基酶（trans carboxylase）活性。由乙酰CoA羧化酶催化的反应机制如下：

在哺乳动物、鱼类和高等植物体内，乙酰CoA羧化酶是由分子质量为260ku的两个相同亚单位组成的二聚体。每个亚单位都兼有生物素羧化酶、转羧基酶和生物素羧基载体蛋白的功能，但它们只有在聚合状态下才具有活性。

乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶，它严格控制着脂肪酸合成的速度。当酶活性升高时，产生大量丙二酸单酰CoA，为脂肪酸合成提供充足的原料，使脂肪酸合成速度加快。同时丙二酸单酰CoA可抑制肉碱酰基转移酶Ⅰ的活性，阻止脂肪酸转运进入线粒体，使脂肪酸的β-氧化停止，以阻止因两个过程同时发生而导致的耗能性无效循环。另一方面，乙酰CoA羧化酶是变构酶，其活性受柠檬酸变构激活，受脂肪酸合成的终产物软脂酰CoA抑制。除变构调节之外，乙酰CoA羧化酶还受磷酸化/脱磷酸化共价调节。

3.脂肪酸合成酶系催化软脂酸的合成

从乙酰CoA和丙二酸单酰CoA合成16碳软脂酸是一个重复加成的过程，每次延长2个碳原子，共需经过连续7次重复加成反应，此过程由脂肪酸合成酶复合体催化完成。在大肠杆菌和植物中，脂肪酸合成酶复合体由6种酶活性亚基和一种辅助蛋白亚基组成，它们分别是①乙酰CoA-ACP转移酶；②丙二酸单酰CoA-ACP转移酶；③β-酮脂酰-ACP合成酶；④β-酮脂酰-ACP还原酶；⑤β-羟脂酰-ACP脱水酶；⑥烯脂酰-ACP还原酶以及酰基载体蛋白（acyl carrier protein, ACP）。

ACP和CoA均为酰基载体，ACP在脂肪酸合成中的作用与CoA在脂肪酸β-氧化途径中的作用相似，并且分子中都存在一个4′-磷酸泛酰巯基乙胺（phosphopantetheine）的辅基。在ACP中辅基的磷酸基通过磷酸酯键与ACP上36位丝氨酸残基相连，另一端的—SH以硫酯键与脂酰基相连。ACP位于6种酶的中心，它犹如一个“摆臂”可把脂酰基从一个酶催化中心转移到另一个酶的催化中心。除脂肪酸合成酶系中ACP具有一活性巯基外，β-酮脂酰-ACP合成酶上也有一活性巯基。它由多肽链的Cys提供，是脂肪酸合成过程中脂酰基的另一个载体，它与ACP上的巯基配合用于脂肪酸链合成过程中脂酰基的运载。通常将ACP上的巯基称为中央巯基，而将β-酮脂酰-ACP合成酶上的巯基称为外围巯基。

动物脂肪酸的从头合成是在细胞液中进行，植物则是在叶绿体和前质体中进行。虽然生物体内的脂肪酸链长短不一，不饱和程度各不相同，但都是首先合成16碳饱和脂肪酸。其合成过程如图4-30。在脂肪酸合成过程中每延长2个碳原子，需经缩合、还原、脱水、还原4步反应。

（1）缩合　在β-酮脂酰-ACP合成酶的催化下，乙酰-ACP与丙二酸单酰-ACP缩合生成乙酰乙酰-ACP，同时释放出一分子CO2，脱羧产生的能量可供缩合反应需要，同时也使反应不可逆。

（2）还原　乙酰乙酰-ACP在β-酮脂酰-ACP还原酶的作用下，被还原为D-β-羟丁酰-ACP。反应需NADPH作为还原剂，产物为D-构型。

（3）脱水　β-羟丁酰-ACP在β-羟脂酰-ACP脱水酶的作用下，形成α，β-反式-烯丁酰-ACP。

（4）还原　在烯脂酰-ACP还原酶的作用下，烯丁酰-ACP被还原为丁酰-ACP。第二次还原反应同样发生在β-碳原子上，还原剂同样是NADPH。丁酰-ACP的合成完成了脂肪酸合成的第一次循环，第二次循环是丁酰-ACP与丙二酸单酰-ACP进行缩合，经4步反应后再延长2个碳原子。以此类推，每合成1分子软脂酰-ACP需循环7次，最后形成的软脂酰-ACP在硫酯酶的作用下，水解释放出游离脂肪酸。在真核生物中，β-酮脂酰-ACP合成酶对脂肪酸链长有专一性，它接受14碳脂酰基的活力最强，所以在大多数情况下仅限于合成软脂酸。软脂酸合成的总反应式如下：

8乙酰CoA+7ATP+14NADPH+14H+→软脂酸+14NADP++8HSCoA+6H2O+7ADP+7Pi

其中还原剂NADPH和H+来自于磷酸戊糖途径和细胞液中由苹果酸酶催化苹果酸转变成丙酮酸的反应。

脂肪酸从头合成途径完全不是β-氧化途径的逆过程，它们之间的异同点见表4-3。(https://www.daowen.com)

表4-3　脂肪酸从头合成途径与β-氧化途径的比较

4.不饱和脂肪酸的合成

不饱和脂肪酸的合成是在去饱和酶（desaturase）作用下，在一定链长的饱和脂肪酸中引入双键的过程。一般去饱和作用首先发生在饱和脂肪酸的9、10位碳原子上，生成单不饱和脂肪酸，如油酸和棕榈油酸。然后动物尤其是哺乳动物从该双键向脂肪酸的羧基端继续去饱和，形成多不饱和脂肪酸。由于人和其他哺乳动物缺乏在脂肪酸第9位碳原子以上位置引入双键的酶，所以自身不能合成亚油酸和亚麻酸，必须从植物中获得。但动物可以通过延长脂肪酸碳链和去饱和作用，将亚麻酸转变为二十碳的花生四烯酸。而植物则可以从该单不饱和脂肪酸的双键处，向脂肪酸的甲基端继续去饱和，形成亚油酸、亚麻酸等多不饱和脂肪酸。

去饱和过程有需氧和厌氧两种途径，前者主要存在于真核生物中，后者存在于厌氧微生物中。需氧途径除需要去饱和酶外，还需要O2、NADPH和一系列电子传递体的参与。在该途径中，一分子氧接受来自去饱和酶的两对电子而生成两分子水，其中一对电子是通过电子传递体从NADPH获得，另一对则是从脂酰基获得。已知有两种去饱和酶系，一种酶系存在于脊椎动物和真菌的内质网上，另一酶系存在于高等植物和某些微生物细胞中（图4-31）。

厌氧微生物通过厌氧途径合成单烯脂肪酸。此途径是在饱和脂肪酸从头合成至10个碳的β-羟癸酰-ACP时，由专一性很强的β-羟癸酰-ACP脱水酶催化脱水反应，生成β，γ-烯癸酰-ACP，然后继续以丙二酸单酰-ACP为供体进行从头合成反应，产生不同长短的单烯脂肪酸。由于厌氧途径不能合成多烯脂肪酸，因此厌氧微生物中只存在单烯脂肪酸。

5.脂肪酸碳链的延长

16碳以上的饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸是通过进一步延长反应和去饱和反应合成的（图4-32）。在动物体内，延长过程发生在线粒体和滑面内质网中。

其中滑面内质网中的延长途径与细胞液中脂肪酸的从头合成途径相同，只是酰基载体为CoA而不是ACP，延长的二碳单位来自丙二酸单酰CoA。而线粒体中的脂肪酸链延长过程是脂肪酸β-氧化过程的逆反应，只是脱氢反应变为由还原酶催化的还原反应，并且第一次还原反应以NADH作还原剂，第二次还原反应以NADPH作为还原剂。在植物体内，延长过程发生在内质网、叶绿体或前质体中，而且在叶绿体或前质体中只是将软脂酸延长为硬脂酸，其延长过程与细胞液中脂肪酸从头合成完全相同，18碳以上脂肪酸链的延长则由内质网的延长系统完成。

（二）脂肪酸代谢的调节

1.代谢物的调节作用

当动物进食高脂肪食物或处于饥饿状态时，贮存的葡萄糖耗尽，为了维持血糖浓度，缓解葡萄糖供给的压力，致使脂肪动员加强，肝细胞内软脂酰CoA水平升高，并将抑制乙酰CoA羧化酶和磷酸葡萄糖脱氢酶的活性，进而减少脂肪酸合成所需的NADPH供应，导致脂肪酸的合成抑制。当进食糖类时，情况刚好相反，机体内糖代谢加强，葡萄糖被用做燃料和脂肪酸合成的前体，乙酰CoA和NADPH水平升高，从而促进脂肪酸的合成。

2.激素的调节作用

哺乳动物中的脂肪酸代谢受激素调控，动物体内的胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素。胰岛素能诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶和柠檬酸裂解酶的合成，促进cAMP的水解，抑制脂肪水解成游离脂肪酸，从而促进脂肪酸的合成。同时胰岛素还能加强脂肪组织中脂蛋白酯酶的活性，加速脂肪酸进入脂肪组织，进而促进磷脂酸和脂肪的合成和贮存，因此易导致动物肥胖。

胰高血糖素和肾上腺素则可促进cAMP的生成，从而促进脂肪水解成游离脂肪酸，同时通过增加依赖AMP的蛋白激酶活性，使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低其活性，从而抑制脂肪酸的合成。

（三）脂肪的生物合成

脂肪的生物合成需要α-磷酸甘油和脂酰CoA作为原料。其中α-磷酸甘油可由糖酵解的中间产物磷酸二羟丙酮还原产生，该反应由磷酸甘油脱氢酶催化；也可由甘油激酶催化ATP将磷酸基直接转移到甘油分子上形成。反应式如图4-33、图4-34。

脂肪的生物合成是由磷酸甘油脂酰转移酶、磷酸酶和二酰甘油脂酰转移酶催化的。两个脂酰CoA首先在磷酸甘油脂酰转移酶催化下，相继与α-磷酸甘油酯化生成溶血磷脂酸和磷脂酸（phosphatidic acid）。然后由磷酸酶催化的水解反应脱去磷酸生成二酰甘油，再由二酰甘油脂酰转移酶催化1分子脂酰CoA转移到二酰甘油的羟基上形成三酰甘油（图4-35）。