急进性肾小球肾炎
急进性肾小球肾炎（RPGN）指在肾炎综合征（血尿、蛋白尿、水肿和高血压）基础上短期内出现少尿、无尿、肾功能急剧下降的一组临床综合征。病理改变特征主要为肾小球内新月体形成，又称新月体肾小球肾炎。中国目前采用的新月体肾小球肾炎的诊断标准为肾穿刺标本中50%以上的肾小球有大新月体（新月体占肾小囊面积50%以上）形成。急进性肾小球肾炎可以是原发性，也可以继发于其他肾小球疾病。根据免疫病理学的特点将RPGN分为三种类型：①抗肾小球基底膜型（Ⅰ型）。②免疫复合物型（Ⅱ型）。③寡免疫复合物型（Ⅲ型）。
一、病因
RPGN病因多样。可分为原发性和继发性RPGN。继发性疾病主要包括感染性疾病、多系统疾病和其他原发性肾小球疾病。
（一）原发性肾小球疾病
1.原发性弥漫性新月体肾小球肾炎
（1）Ⅰ型：IgG线性沉积（抗肾小球基底膜抗体介导）。
（2）Ⅱ型：IgG颗粒样沉积（免疫复合物介导）。
（3）Ⅲ型：少或无IgG的沉积（缺乏免疫反应）。
2.继发于其他原发性肾小球肾炎
（1）膜增殖性肾小球肾炎。
（2）膜性肾小球肾炎伴有附加抗基底膜型肾炎。
（3）IgA肾病（少见）。
（二）伴发于感染性疾病
（1）急性链球菌感染后肾小球肾炎。
（2）急性或亚急性感染性心内膜炎，内脏化脓性病灶引起的慢性败血症及肾小球肾炎。
（3）其他感染：乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染。
（三）继发于系统性疾病
（1）系统性红斑狼疮。
（2）肺出血-肾炎综合征。
（3）过敏性紫癜、弥散性血管炎，如坏死性肉芽肿、过敏性血管炎及其他类型。
（4）混合性冷球蛋白血症。
（5）类风湿关节炎伴血管炎、恶性肿瘤及复发性多软骨炎等。
（四）药物
青霉胺、肼屈嗪、别嘌醇及利福平等。
二、发病机制
原发性RPGN病因不清。近年来随着某些与RPGN密切相关的自身抗体的发现，如抗肾小球基底膜（GBM）抗体和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA），证明了各型原发性RPGN的病因和发病机制是不同的。①Ⅰ型又称抗肾小球基底膜型肾小球肾炎：由于抗肾小球基底膜抗体与肾小球基底膜（GBM）抗原相结合激活补体而致病。②Ⅱ型又称免疫复合物型：因肾小球内循环免疫复合物的沉积或原位免疫复合物形成，激活补体而致病。③Ⅲ型为少免疫复合物型：肾小球内无或仅微量免疫球蛋白沉积。现已证实，50%～80%该型患者为原发性小血管炎肾损害，肾脏可为首发、甚至唯一受累器官或与其他系统损害并存。原发性小血管炎患者血清抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）常呈阳性。
原发性RPGN患者约50%有上呼吸道感染的前驱病史，其中仅少数为典型的链球菌感染，其他多为病毒性感染。但感染与RPGN发病的关系尚待进一步研究。某些有机化学溶剂、强氧化剂和碳氢化合物如汽油，可能与RPGNⅠ型有密切的关系。某些药物，如肼屈嗪、丙硫氧嘧啶与部分RPGNⅢ型相关。遗传易感性及某些诱发因素可能与该病有关。
对于Ⅱ型RPGN，体液免疫和细胞免疫均参与了疾病的发生与进展。循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物在肾小球形成，进而引发变态反应，在直接损伤肾小球毛细血管壁的同时，激活补体系统（C3a、C5a），趋化中性粒细胞，激活巨噬细胞释放蛋白水解酶产生活性氧及炎症介质，进一步损伤毛细血管壁，甚至导致其断裂。
Ⅲ型RPGN，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）可以使经TNF-α或IL-1处理的中性粒细胞出现脱颗粒反应，产生氧自由基、细胞因子和释放蛋白酶，导致内皮细胞损伤，从而引起血管炎症反应。ANCA也可作用于内皮细胞，部分研究显示，蛋白酶3（PR3）可在内皮细胞中表达，并转移到细胞膜，从而与ANCA结合，导致内皮损伤。血管内皮细胞不仅是受损靶细胞，同时也是病理损害积极的参与者。有研究显示，经PR3刺激的内皮细胞能合成并释放IL-8，招募炎性细胞在病变部位聚集。同时，也可增加内皮细胞表面黏附分子VCAM-1的表达，促进中性粒细胞与内皮细胞的黏附。此外，内皮细胞也可借助其表面的蛋白C受体与中性粒细胞上的PR3的结合而促进这两种细胞的黏附。组织学的研究发现：在韦格纳肉芽肿的肾、肺组织中，主要包含巨噬细胞、CD4+细胞浸润、NK细胞、CD8+细胞以及T细胞，提示这些疾病的血管损伤可能是由T细胞介导的。
至于新月体形成的原理尚不十分清楚，肾小球毛细血管襻的坏死、基底膜的断裂或者肾脏包曼囊的破裂是新月体形成的始动环节。细胞性新月体的主要成分是巨噬细胞，巨噬细胞于球囊壁上增殖，并转化为上皮样细胞，形成新月体。纤维素在引导巨噬细胞进入包曼囊过程中发挥重要作用，随后巨噬细胞浸润并在局部增生，淋巴细胞的浸润、黏附分子分泌、成纤维细胞的转化在新月体的发展和转归中发挥了重要的作用。在有新月体的肾小球毛细血管丛可出现灶性坏死，继之毛细血管萎缩塌陷，并与新月体粘连，使囊腔阻塞，最后整个肾小球可发生玻璃样变或纤维化。此外，肾小球毛细血管丛也可见到增殖性改变。
三、病理
（一）光镜检查
光学显微镜检查可见肾小囊内新月体形成为急进性肾小球肾炎的特征性病理改变。受累肾小球达50%以上，甚至可达100%。病变范围占肾小囊面积的50%以上，严重者可充填整个肾小囊。发病初期为细胞性新月体，后期为纤维性新月体（数天至数周形成）。本病纤维化发展很快，故及时肾活检、早期诊断、及时治疗是极其重要的。肾小球病变在Ⅰ型RPGN主要是肾小球基底膜断裂、突出，但毛细血管内增生不明显。Ⅱ型RPGN中毛细血管袢细胞及系膜细胞增生明显。Ⅲ型RPGN则可见毛细血管袢节段性纤维素样坏死、缺血，甚至节段性硬化。系膜细胞增生不明显。肾小管及肾间质病变常与肾小球病变的严重程度相关。少数（10%～20%）Ⅲ型RPGN在肾间质可见肾小球外的血管炎，如微小动脉、小动脉甚至弓状动脉分支均可受累。少数Ⅲ型RPGN还可见肉芽肿形成。
（二）免疫荧光检查
1.Ⅰ型
可见肾小球毛细血管基膜IgG、C3连续细线状沉积（极少数为IgA）。肾小球严重受损的往往难以辨认，IgG和C3呈线样不规则或颗粒状沉积，少数情况下沿肾小球基底膜亦可见IgG间或有C3线样沉积。但IgG线样沉积可逐步发展为颗粒型，有时易与其他RPGN相混淆。而且，在某些糖尿病肾小球硬化症、狼疮肾炎以及某些移植的尸体肾亦可出现上述免疫荧光的特点。
2.Ⅱ型
可见系膜和毛细血管壁散在IgG和（或）IgM，常伴C3沉积。若大量IgG、IgM、IgA沉积，尤其伴有C1q、C3、C4则强烈提示狼疮肾炎。以IgA为主的沉积提示为IgA肾病，单纯系膜或毛细血管壁C3沉积应疑为系膜毛细血管肾小球肾炎可能。
3.Ⅲ型
从理论上讲，本型并无免疫球蛋白沉积，但由于肾活检为病变动态过程的一个阶段，故不能排除本型患者在疾病早期可能有免疫球蛋白的沉积，尔后被浸润的巨噬细胞和中性粒细胞所吞噬和消化而转变为阴性或微量。
（三）电镜检查
1.Ⅰ型
因抗体直接与基底膜结合，故可发现基底膜密度不均而未发现沉积物。毛细血管的塌陷、基膜处裂缝或局灶断裂，以致单核细胞、间质纤维细胞由这些裂隙移行入肾小囊壁，但很少有电子致密物的沉积。
2.Ⅱ型
主要特征为系膜区散在和内皮下不规则的电子致密物沉积。其沉积物的位置、范围和程度将有助于不同型RPGN的鉴别。一般来说，原发性疾病中沉积物相对较少；若沉积物主要位于上皮下并呈驼峰样外形，应寻找感染原因。上皮下沉积伴基底膜钉突样改变则为膜性肾小球肾炎；内皮下大量沉积物的存在（指纹样改变）多提示原发性混合性IgG/IgA冷球蛋白血症或系统性红斑狼疮（SLE）。肾小球基底膜电子致密物样改变提示系膜毛细血管肾小球肾炎，而上皮下小电子致密物沉积并不能完全排除抗GBM抗体介导型疾病。
3.Ⅲ型
系膜及毛细血管壁均未见电子致密物沉积，但肾小球基底膜破坏明显。
四、临床表现
临床上RPGN患者可急性起病，也可隐袭起病。但病情进展急骤，大多数表现为急性肾炎综合征。在Ⅰ型及Ⅲ型常有前驱感染症状，伴有发热、疲乏和体重下降等非特异性症状。
（一）肾脏表现
起病后即有尿量减少（甚至无尿）及水肿。部分患者有肉眼血尿（多见于Ⅰ型和Ⅲ型），镜下血尿普遍存在。蛋白尿一般在1～2 g/d，部分患者蛋白尿＞3.5 g/d，并出现肾病综合征（主要见于Ⅱ型）。随着病程进展出现高血压及贫血，发病时或发病后即有肾功能减退，血清肌酐及尿素氮逐周增高，很快进入尿毒症阶段。在疾病早期就可见到肾小管间质功能减退，如尿浓缩功能障碍。
（二）肾外表现
Ⅰ型的部分患者有明显的咯血、咳嗽、呼吸困难、发热及胸痛，血清抗基底膜抗体阳性。Ⅱ型肾外无特异性表现，血中循环免疫复合物多阳性。原发性小血管炎引起的Ⅲ型RPGN在疾病的不同时期可有肾外脏器受累的表现，较为常见的肾外受累脏器为肺、关节肌肉、皮肤和眼、耳、鼻等。肺受累可表现为咳嗽、痰中带血、咯血，严重者可危及生命。胸部X线摄片或CT多为单或双侧中下肺阴影、结节，严重者可有空洞，多被误诊为肺部感染、肺结核和恶性肿瘤，应引起高度重视。韦格纳肉芽肿病多有先侵犯肾外器官，如鼻、鼻旁窦、咽、软腭及肺等炎症性病变，包括坏死性血管炎及肉芽肿，可有发热、皮疹、紫癜、关节肌肉疼痛、腹痛及单神经炎症状，血清抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性。变应性肉芽肿性血管炎多有过敏性哮喘、变应性鼻炎、血嗜酸性粒细胞增多，常伴有脑、心及皮肤等小血管炎表现，血清核周型ANCA阳性。
五、辅助检查(https://www.daowen.com)
（一）尿液检查
尿常规可见大量红细胞，多为畸形红细胞；蛋白尿一般在1～2 g/d，部分患者蛋白尿＞3.5 g/d；常见肾小管上皮细胞，可见红细胞管型、透明管型及颗粒管型。
（二）血常规检查
常出现贫血，为正色素正细胞性贫血。贫血程度轻重不一，红细胞沉降率于急性期增快。
（三）血生化检查
血肌酐进行性升高。血钾、血氯可轻度升高，血钠轻度降低，血浆白蛋白常下降。
（四）免疫学检查
Ⅰ型RPGN血清中抗GBM抗体阳性，目前国际通用的检测方法是应用可溶性入GBM抗原的酶联免疫吸附法，该方法敏感性和特异性均较高。
Ⅱ型RPGN可有血清循环免疫复合物阳性、血清补体水平下降和血清冷球蛋白阳性。
Ⅲ型RPGN患者50%～80%检测ANCA阳性，血清补体C3多为正常。
（五）肾脏形态学检查
B超检查常提示肾脏增大，皮质与髓质交界不清，放射性核素肾图检查提示肾脏灌注和滤过减少。
六、诊断
呈急性肾炎综合征的表现（急性起病、尿少、水肿、高血压、蛋白尿、血尿），且以严重的血尿、突出的少尿及进行性肾功能衰竭为特征片者应考虑本病。因为RPGN是一组临床表现和病理改变相似，但病因各异的临床综合征，因此在诊断RPGN后需要进一步明确：①组织病理学诊断。②病因诊断。详细询问病史，积极寻找多系统疾病的肾外表现和体征，并进行有关检查（如抗核抗体、抗ds-DNA抗体、ANCA、ASO等）。只有确定了病因、免疫类型、疾病的发展阶段、活动性后，方可权衡治疗的利弊与风险，选择合理治疗，并作出预后评价。因为该病呈进行性进展，若临床医师怀疑为RPGN，应紧急行肾穿刺。肾活检证实为新月体肾小球肾炎，急进性肾小球肾炎诊断即可确定。肾穿刺前血肌酐过高时，应根据情况适时予以血液净化治疗以确保肾穿刺顺利进行。
必须指出，Ⅲ型急进性肾小球肾炎血清ANCA阳性率为80%～90%，而Ⅰ型及Ⅱ型急进性肾小球肾炎患者中约有1/3阳性，Ⅲ型急进性肾小球肾炎无系统血管炎临床表现者，核周型ANCA阳性约占2/3，胞质型ANCA阳性约占1/3。因此，血清ANCA阳性对 Ⅲ型急进性肾小球肾炎的特异性并不理想，但结合各型的临床特征，就很有诊断价值。根据Ronald的意见，综合急进性肾炎的实验室和病理检查及分类。
七、鉴别诊断
1.重症急性肾炎
本病临床呈急性肾炎综合征表现，病理为毛细血管内增生性肾炎（肾小球内皮细胞及系膜细胞弥漫增生），急性肾炎初期由于水钠潴留、尿量减少，患者可出现一过性轻度肾功能损害（仅肾小球滤过率下降或血清肌酐轻度升高），但是患者自发利尿后，肾功能即迅速恢复正常。但是少数重症急性肾炎患者，由于肾小球内皮细胞及系膜细胞高度弥漫增生，致肾小球毛细血管腔闭塞，而出现少（无）尿及急性肾功能衰竭（ARF），临床表现类似急进性肾炎。此时，该急性肾炎仅能靠肾穿刺病理检查与急进性肾小球肾炎鉴别。
2.继发性肾小球疾病
常见狼疮性肾炎、ANCA相关性小血管炎肾损害、紫癜性肾炎及肺出血-肾炎综合征（Goodpasture综合征）等，此时临床也常呈急进性肾炎综合征，病理也常为新月体肾炎，称为继发性新月体肾炎，其中Goodpasture综合征与原发性新月体肾小球肾炎Ⅰ型、紫癜性肾炎与IgA肾病所致肾脏病理改变与新月体肾小球肾炎Ⅱ型、ANCA相关性小血管炎肾损害与原发性新月体肾小球肾炎Ⅲ型的病理及免疫病理表现完全相同，狼疮肾炎Ⅳ型与原发性新月体性肾炎Ⅱ型病理表现也相似。但是，肾小球细胞增生、坏死、微血栓等病变十分严重的狼疮肾炎Ⅳ型患者，病理还未构成新月体肾小球肾炎，临床也可发生AKI，这点必须注意。
这些疾病与原发性急进性肾小球肾炎鉴别的要点是：它们存在系统性疾病的临床及实验室特异性表现。狼疮肾炎Ⅳ型还具有如下病理特点：光镜检查可见肾小球白金耳样病变、核碎裂、苏木素小体及微血栓等，电镜检查可见多部位电子致密物沉积，免疫荧光检查呈现满堂亮表现（即IgG、IgA、IgM、C3、C1q及纤维蛋白相关抗原全部阳性），这些病理及免疫病理表现也可与原发性新月体肾小球肾炎Ⅱ型鉴别。
3.多发性骨髓瘤肾损害
骨髓瘤可通过轻链沉积（即轻链肾病）或伴发淀粉样变而导致肾小球疾病，同时，该病还可因大量轻链管型堵塞肾小管而导致肾小管损伤及管型肾病（AKI）。鉴别要点是患者血清蛋白电泳出现“M”成分。骨髓穿刺涂片显示增生活跃，有异形浆细胞增生，一般均在10%以上，有时可成堆存在。X线检查多有骨骼受累，呈大小不等、穿凿样溶骨性损害，常见于颅骨、骨盆、脊椎等处。肾活检也可明确诊断。
4.急性马兜铃酸肾病
该病主要引起急性肾小管坏死，临床出现急性肾损伤（AKI）。但是部分患者也可同时引起肾小球病变，临床出现大量蛋白尿及低蛋白血症，肾组织光镜检查见肾小球系膜轻度增生，电镜检查见脏层上皮细胞足突节段性融合。患者往往有明确的近期服用相关中药病史。尿液检察尿蛋白以小分子量蛋白为主，通常无血尿或仅见少量均一型红细胞尿。肾小管功能受损严重，表现为肾性糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒。
5.急性间质性肾炎
常见于非甾体抗炎药过敏所致肾损害。药物过敏肾损害主要导致急性间质性肾炎，临床可出现AKI。非甾体抗炎药过敏除可引起急性间质性肾炎外，还能同时引起微小病变病等肾小球病变，临床出现肾病综合征。也可见于出血热肾综合征肾损害。该病主要引起感染相关性急性间质性肾炎，临床出现AKI。但是，部分病例也能同时引起肾小球病变。
6.血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征（TTP-HUS）
患者可以有蛋白尿、急性肾损伤等临床表现，但两者临床上均有微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾功能减退，病理上均有微栓塞。末梢血涂片可见到怪异形状红细胞、盔形细胞和破碎的红细胞。肾穿刺病理检查可见毛细血管腔内可见红细胞、血小板及微血栓，系膜区增宽，系膜细胞溶解或呈泡沫样细胞。部分病例可出现新月体及袢坏死。
7.肾病综合征并发急性肾损伤（AKI）
（1）肾前性氮质血症：患者常有血容量不足表现，血清肌酐升高（常为轻度升高），且与尿素氮升高程度不成比例。这是因为肾供血不足时，原尿生成减少，流经肾小管减慢，肾小管对尿素重吸收增多，致使血中尿素氮升高比肌酐更明显。约1/3肾病综合征患者可发生肾前性氮质血症。
（2）肾静脉主干血栓形成：肾病综合征患者血液常呈高凝状态，易发生血栓栓塞并发症，尤以肾静脉血栓发生率高，但是临床上绝大多数肾静脉血栓，尤其分支小血栓患者并不出现肾功能损害。肾静脉血栓能否导致肾功能损害将取决于被堵静脉大小、血流阻断程度、血栓形成快慢及有无侧支循环形成等，所以临床上只有急性双肾或孤立肾静脉主干大血栓才会出现AKI，这主要见于膜性肾病。经皮插管行选择性肾静脉造影是诊断肾静脉血栓的金标准。
（3）特发性AKI：该AKI常发生于50岁以上的微小病变病患者，尤其肾病综合征复发时。患者常无任何诱因即出现少尿及急性肾功能衰竭（ARF）。肾穿刺病理检查除可见原有肾小球疾病外，部分患者尚可见肾间质弥漫水肿及大量肾小管管型。ARF发病机制不清，诊断特发性ARF需用除外法，即只有将各种导致AKI的病因一一除外后，AKI诊断才能成立。
八、治疗
RPGN是一组病理发展快、预后差的疾病，近年来，该病在治疗上有较大进展，疗效明显提高。治疗包括针对炎症性肾损伤和针对肾小球疾病引起的病理生理改变两方面，关键取决于本病的早期诊断，及时使用肾上腺皮质激素冲击治疗，合用免疫抑制药、抗凝血、抗血小板黏附和血浆置换等。
（一）糖皮质激素
甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙静脉滴注每次10～15 mg/kg（一般500～1000 mg），每天或隔日1次，共3～4次。必要时可再用1～2个疗程。接着口服泼尼松1 mg/（kg·d）（40～60 mg/d）并于6～8周或以后逐渐减量。该方法适用于所有三种类型的RPGN。但对Ⅱ、Ⅲ型效果较好。应用甲泼尼龙冲击疗法时应密切观察患者，常见的不良反应有水钠潴留、高血压、血糖升高、消化道出血和感染等。
（二）细胞毒药物
目前糖皮质激素冲击治疗联合细胞毒药物是新月体肾炎的标准治疗方案，常用的细胞毒药物为环磷酰胺（CTX）2 mg/（kg·d）（一般100～150 mg/d），总量8 g左右。也有报道应用CTX静脉滴注，可根据病情第一个月应用600～800 mg，静脉滴注1～3次，以后每月600～800 mg，共6个月，再减为每3个月1次，总量仍为8 g。该药物对Ⅱ、Ⅲ型效果较为肯定。CTX常见的不良反应为肝功能损害、骨髓抑制、消化道症状、性腺抑制、出血性膀胱炎和致癌作用。
前瞻性、开放性试验研究结果表明：霉酚酸酯（MMF）可替代环磷酰胺应用于轻、中度血管炎患者的诱导和维持缓解。MMF较细胞毒药物不良反应小，起始剂量1～2 g/d，渐减量至0.5 g/d维持。其他免疫抑制药还有甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素和他克莫司，前两者主要用于维持期的治疗，后两者在RPGN中应用较少，其在本病的应用还有待进一步研究。
（三）血浆置换
有关血浆置换的RCT研究较少，尽管缺乏有力的证据支持血浆置换的疗效，但是普遍推荐本病患者进行血浆置换。
强化血浆置换指每天或隔天应用新鲜血浆或5%白蛋白将患者血浆置换出2～4 L，是Ⅰ型RPGN的首选治疗方法。如经济条件许可，应治疗到患者血清中的抗GBM抗体浓度很低或转为阴性为止。一般患者需置换10次左右方可使抗体转阴。有人认为应用白蛋白作为置换液可以减少应用血浆的不良反应，但也有学者认为，患者有新鲜肺出血时应该应用新鲜血浆以补充被置换出来的凝血因子，从而避免加重肺出血。
对于Ⅱ、Ⅲ型RPGN也可应用血浆置换，但血浆置换与应用甲泼尼龙和环磷酰胺的强化免疫抑制疗法相比并无额外益处，但是对于威胁生命的肺出血，特别是ANCA相关的RPGN Ⅲ型，多数学者推荐血浆置换疗法，其控制肺出血的作用较为肯定、迅速。血浆置换的主要不良反应为感染、出血、溶血及低血钙等。
（四）免疫球蛋白
大剂量免疫球蛋白静脉冲击治疗可通过阻断细胞表面Fc受体来抑制淋巴效应细胞的活性，从而抑制血管炎病情活动，但目前尚未在临床推荐。然而，对于伴有骨髓抑制或感染的患者尚有可能替代传统治疗方法而发挥作用。
（五）治疗新进展
1.生物制剂
①利妥昔单抗（rituximab）作为抗CD20的单克隆抗体，具有诱导B细胞功能耗竭的作用，小规模临床试验证实应用rituximab可诱导B细胞耗竭，并导致ANCA转阴和临床症状的改善，但该疗法尚需要进一步扩大病例数研究证实。②抗胸腺抗体球蛋白或抗T细胞的单抗（例如抗CD52抗体）可导致淋巴细胞耗竭，从而阻遏血管炎病情活动。
2.白细胞分离疗法
选择性白细胞分离法是一种治疗RPGN的新方法，现主要应用于Ⅲ型新月体肾炎。白细胞尤其是粒细胞和巨噬细胞在血管炎的发生发展中起着关键性作用。因此，选择性白细胞分离法清除了这些细胞，可以减轻肾脏血管炎的炎症反应。
3.免疫吸附治疗
采用膜血浆滤器分离患者血浆，再将血浆经过免疫吸附柱（常用GBM吸附柱或蛋白A吸附柱等）以清除致病抗体或免疫复合物，此法可回输吸附后的自身血浆，且疗效肯定。