非酒精性脂肪性肝病的治疗
NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件,而肝病相关死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化者。为此,NAFLD治疗的首要目标是控制代谢紊乱,防治糖尿病和心脑血管事件;次要目标为逆转肝细胞脂肪变,减少胆囊炎和胆结石的发生;附加要求为防治NASH,阻止肝病进展,减少肝硬化和肝癌的发生。
治疗措施包括:①健康宣教提高认识,改变不良生活方式;②纠正潜在的危险因素,控制体重,减小腰围,降低血糖和血压,调整血脂;②减少或避免“二次打击”,必要时应用保肝药物防治脂肪性肝炎;④肝移植治疗NASH相关终末期肝病,但仍需加强代谢紊乱的控制。
一、改变生活方式
目前最有效的方法是改善生活方式。通过节制饮食和增加运动等措施降低体重,纠正血脂紊乱和糖尿病,是治疗NAFLD的一线措施和最为重要的治疗方法。
1.饮食治疗
现有的饮食干预措施包括控制总热量摄入,膳食脂肪以不饱和脂肪酸为主,碳水化合物以慢吸收的复合糖类和纤维素为主。最近一项荟萃分析表明,饮食指导确实可使肥胖患者体重有所下降,然而在停止饮食干预后患者体重往往逐渐反弹。
2.运动治疗
中等量的有氧运动对改善胰岛素抵抗和代谢综合征均有益处。体育锻炼可以避免肌肉萎缩,并通过选择性减少内脏脂肪而降低体重。众多研究显示,多数NAFLD患者只要有一定程度的体重下降,往往就伴有肝脏生化指标和超声影像学改善,然而体重下降对肝组织学改变的影响尚需进一步证实。
二、药物治疗
药物治疗主要针对肥胖症、糖脂代谢紊乱和高血压。理想的药物治疗应明确疗程,停药后疗效持续,以及很好的安全性和费用效益比。初步临床试验发现一些药物很有希望,但需通过随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验,以足够长的疗程和明确的组织学终点来确认其疗效。
1.胰岛素增敏剂
多项非对照临床试验显示,二甲双胍可显著降低NAFLD患者血清ALT水平,但有报道发现在肝组织学改善方面与维生素E组、安慰剂组均无显著差异。另有研究报道,所有肝组织学改善者均伴有体重下降,提示二甲双胍对NASH的疗效部分来自其胃肠道不良反应和辅助减肥作用。(https://www.daowen.com)
皮格列酮和罗格列酮是过氧化酶增殖物激活受体(PPAR)γ的激动剂,主要通过作用于前脂细胞而改善胰岛素抵抗,可能有助于NASH患者血清转氨酶和肝组织学的改善。但其疗效尚需通过大样本随机对照临床试验来证实,该类药物的缺点为体重增加、心血管疾病危险性增加以及治疗费用较高。
2.抗氧化及抗感染治疗
这类治疗包括抗氧化剂、针对TNF-α的药物(如己酮可可碱)以及益生元和益生菌(预防肠道细菌过度生长,从而减少肠道内毒素的产生及其相关肝脏氧化应激和炎症损伤)。此外,也有研究探讨非特异性保肝药物(熊去氧胆酸)等对NASH的治疗效果。尽管许多小型开放试验显示这些药物可使血清ALT水平下降,甚至使肝组织学损伤减轻,然而至今尚无大样本长疗程的有安慰剂对照的随机试验证实某药对NASH有肯定的疗效。
3.他汀类降脂药物
对于有心血管疾病危险因素患者,他汀类药物为降低血液低密度脂蛋白胆固醇的标准治疗药物,没有肝病的患者应用他汀类药物相对安全。当前虽然缺乏肝病患者他汀类药物安全性治疗的足够数据,但不明原因性血清转氨酶持续增高和NAFLD患者可安全使用他汀类药物,且他汀类药物对NAFLD本身可能还有治疗作用。目前认为,他汀类药物所致孤立性无症状性转氨酶轻度升高(<120 U/L)通常无须停药,而合并慢性活动性肝炎以及不明原因转氨酶升高和NAFLD的高脂血症患者亦可在保肝药物基础上应用常规剂量的他汀类药物。
三、减肥手术
病态肥胖患者通过严格的膳食、运动和药物治疗后,如仍未达到有效减重和减轻并发症的目的,可考虑腹腔镜下行可调节胃部绷扎术和RouxY胃部旁路术等减肥。减肥手术具有迅速见效和效果持久的特点,是重度肥胖的NASH患者当前最佳的治疗选择。减肥手术的优点为在改善胰岛素敏感性和减少代谢综合征和糖尿病相关风险的同时,减轻甚至逆转NASH和肝纤维化,并显著改善患者社会心理功能和生活质量。因不同减肥手术的疗效及并发症有一定差异,医患对此应有充分认识,严格选择适应证及手术方法,并关注体重快速下降和营养不良对肝脏的不良影响。
四、疗效评估
NAFLD的治疗效果及安全性应综合评估,除了关注肝酶和肝脏脂肪沉积是否好转外,更应看重糖脂代谢紊乱和心脑血管事件的防治。除需在药物治疗期间进行评估外,对于仅需改变生活方式等非药物治疗者亦需坚持长期随访。
五、预后
单纯性脂肪肝常呈静止状态,随访10~20年肝硬化发生率仅0.6%~3.0%,而NASH10年内肝硬化发生率高达15%~25%。NASH患者肝纤维化进展速度慢,发展至肝硬化需时较长。NASH相关肝硬化预后与其他原因肝硬化相似,30%~40%患者终将死于肝病,年老及代谢综合征可能使其更易发生肝衰竭和HCC。来自中国大陆、香港、台湾的资料显示,与西方国家和日本相比,中国成人NAFLD患者中NASH比例低,NASH患者的肝脏炎症和纤维化程度轻且很少合并肝硬化,至今尚无NAFLD相关肝衰竭和肝癌的报道。