一、病因

（一）以往的认知

一直以来，恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）的发生被认为是由于暴露于石棉的原因，大约70%～80%的患者由暴露于石棉这个单因素引起，并且暴露时间越长越易引起该病。石棉有两种形式存在：一种是棒状闪岩如青石棉、铁石棉、透内石和阳起石，这类具有较强的致癌性；而另一种是蛇纹岩，仅有温石棉一种，其致癌性较低。石棉经吸入或经组织捕获，在壁胸膜沉积产生小的黑点，通过一段时间的演变期（14～17年）就会发展为MPM。演变期的长短依据暴露于石棉的持续时间和强度。石棉所致的恶性胸膜间皮瘤潜伏期为14～60年，发病的高峰期在接触后45年。不同的石棉种类引发恶性胸膜间皮瘤有不同。最常用的并且广泛应用于工业中的是温石棉。而青石棉则通常被认为是石棉中最致癌的类型，长而薄的纤维因为它们能够穿透肺引起多次损伤、组织修复和局部炎症被认为更危险。

（二）认知的演变及争议

在MPM的产生与发展过程中，猿猴病毒40（SV40）也被视为是个重要的危险因素，SV40与石棉具有协同致癌作用，并在肿瘤的发展中起始动作用，同时存在SV40感染被视为是一个提示MPM预后不好的因素。SV40是1960年由Sweet等用猴肾细胞培养制备脊髓灰质炎病毒疫苗时发现的，一种属于乳多空病毒科多瘤病毒属的环状DNA病毒。美国抗癌研究小组的报道增加了恶性胸膜间皮瘤的发生和SV40感染的联系，而来自芬兰和土耳其的实验结果表明该国的MPM组织中并未发现SV40的存在，一些观点认为SV40的感染存在相当大的地域差异。在实验中通过对MPM组织采用PCR方法检测结果显示，在恶性胸膜间皮瘤标本中检测到SV40调节区域DNA的存在，说明我国MPM组织中也存在SV40感染。(https://www.daowen.com)

然而，SV40的病因学作用仍是个争论的话题。在一些研究中得出的结论是成熟SV40 miRNA在人体组织样本中不能检测到，这表明SV40不可能导致间皮瘤形成，这可能意味着病毒本身不能导致间皮瘤的发展。另一种解释是由于只有早期的SV40基因对细胞转化是必须的，所以只有这些基因在间皮瘤中是预期表达的。SV40产生两种致癌的蛋白质：大T和小T抗原。大T抗原对细胞转化和肿瘤发生的主要作用是以关键的细胞蛋白质例如肿瘤抑制基因p53和pRB蛋白家族为目标，抑制它们的功能，也可通过诱导细胞基因组突变和染色体结构的变化例如断裂、中断、双着丝粒和环状染色体、染色单体交换、缺失、复制和易位导致转化，从而导致MPM的发生。小T抗原通过抑制PP2A（蛋白磷酸酶），t抗原可能激活MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号并且诱发AP-1（激活蛋白1）活动。此外，在人类间皮瘤细胞核MPM活组织检查中发现SV40可诱导HGF/Met受体活性、端粒酶活性和Notch-1的活化。尽管也对原发肿瘤染色体异常进行了研究，但是这些变异包括染色体1、3、4、9、11、14及22异常，通常表现为缺失。另外还可以见到染色体7短臂的额外复制。EJ-ras基因转染实验提示c-Haras癌基因的激活对间皮细胞的癌变起关键作用。但是这些遗传信息的初始片段在胸膜间皮瘤的发生过程中是如何配合到一块的则仍需探讨。

棒状闪岩如青石棉在MPM发病机制中的作用已广为人们接受，而温石棉是否能导致MPM仍有争议。一些研究者认为温石棉可诱发间皮细胞的DNA损伤和染色体异常，另一些提出温石棉不能引起MPM，而是闪石棉污染温石棉所导致的MPM。据统计西方国家80%的MPM形成与石棉直接或间接接触有关。尽管普遍认为石棉是最常见的MPM形成的相关因素，但石棉不能对培养的间皮细胞的表型有改变作用，说明可能存在其他与石棉相关或独立的致癌因素导致恶性胸膜间皮瘤。

（三）关于病因认知的启示

MPM产生的原因与大多数恶性肿瘤一样目前还没有完全搞清，随着技术的进步，不断有新的理论和新的发现提出，甚至传统的病因学理论也受到了不同程度的质疑和挑战，这就要求我们不能只拘泥于固定的思维方式，而应该遵循循证医学的模式去不断的探索、发现，直至找出事情的真相，在有关恶性胸膜间皮瘤的病因方面我们还有很多工作要做。