“基因治疗”概念的形成与演进

“基因治疗”一词出现在20世纪70年代。瓦肯·阿普希安（Vasken Aposhian）在1970年的《生物学和医学进展》（Perspectives in Biology and Medicine）杂志发表的一篇文章中首次明确提出了“基因治疗”一词。1972年西奥多·弗里德曼（Theodore Friedmann）在英国的《自然》杂志上以《用基因治疗来治疗人类遗传疾病》为题发表了一篇论文。但当时把基因治疗研究方案付诸临床实施遥遥无期，它并没有得到学界的普遍认可。在《基因转移和治疗的早期历史》一文中，莱德伯格（Lederberg）谈到了“基因治疗”的提法在20世纪70年代受冷落的处境。^[7]

人类基因干预有多种类型，不同学者对此有不同划分。比如，在20世纪80年代，美国的安德森就认为，人类基因干预有四种类型，即体细胞基因治疗、生殖细胞系基因治疗、增强性基因工程和优生基因工程。^[8]弗里德曼也列举出干预人类基因的三种类型：①基因代替：用正常的功能基因取代病变的基因；②基因纠正：在原位纠正目标基因组上有突变的DNA序列；③基因增强：通过引入外源的功能基因到正常细胞中来表达人体所需的蛋白。弗里德曼指出：尽管基因代替技术被越来越多的人所接受，但针对绝大多数遗传病的治疗方案都是不充分的，因此分子遗传学家正设想通过直接纠正突变的基因来寻求史无前例的新途径。^[9]

“基因治疗”的确切含义是什么呢？1993年美国FDA给“基因治疗”下的定义为：“一种基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后再注入患者体内；或通过把外源基因直接注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变以达到预防、治疗、治愈、诊断或缓解人类疾病的目的。”英国基因治疗顾问委员会（GTAC）的《基因治疗人体研究指南》中把“基因治疗”界定为：为了实现治疗、预防或诊断，有目的地将基因物质导入人类体细胞的过程。(https://www.daowen.com)

基因治疗主要有两种途径：体外法和体内法。体外法（ex vivo）是指：从受试者的病变器官或组织中取出细胞，在体外接受外源基因，经体外细胞扩增，再把经基因修饰后的细胞输回体内使之表达需要的蛋白质的一种疗法。体内法（in vivo）是指：在载体协助下将外源基因直接导入人体靶细胞内或组织内，原位修复缺陷基因的一种直接疗法。它是理想的基因治疗策略，又有利于大规模的工业化生产。体内法难以将外源基因整合到靶细胞的DNA上，表达效率虽高但作用时间短暂。

“生殖细胞系基因治疗”是指，将外源基因转移并整合到生殖细胞或早期胚胎内并使之表达产物的新疗法。其特点有：①干预的对象为生殖细胞系；②一旦生殖细胞系基因被更改，则导致后代基因的难以逆转；③假若干预后代的基因取得疗效，则后代患病的概率将大大降低；若干预失当则会造成此伤害代代相传。生殖细胞系基因治疗动物实验始于20世纪80年代。Costantini等人发现小白鼠体内βmaj-globin基因的缺失将导致β-globin蛋白合成功能的丧失，而把小白鼠的正常的βmaj-globin基因插入一个β-globin蛋白合成功能缺陷的小白鼠体内的生殖细胞后，该小白鼠的β-globin表达功能得到恢复。^[10]对胚胎的微观操作研究取得了较大的进展，建立了一些修饰生殖细胞系基因的动物模型。2000年科学家成功地将突变基因导入恒河猴生殖细胞系。^[11]