“风险-受益”分析
基因治疗研究有4个显著特点：科技含量高、投入高、风险高和受益大。开展基因治疗临床试验的理想化目标是“风险最小化，受益最大化”。“风险-受益”分析是在分别考察基因治疗潜在风险、受益基础上，尝试着进行风险-受益权衡，进而实现风险最低化和受益最大化。鉴于“风险-受益”分析面临诸多理论上和现实的困难和挑战，本章遵循先易后难的原则，先分别考察“风险分析”和“受益分析”，再寻求可接受的“风险-受益”比。
（一）风险分析
技术风险问题始终是一个重要的理论和现实的命题。在跨学科视角下，风险分析是要解答下列共性的问题：“风险”的含义、类型和特点是什么？如何开展风险评估？如何做出风险决策？研究者与受试者之间如何交流风险信息？谁做出风险决定？风险分析的伦理价值基础是什么？尽管风险决策广泛应用在环境科学和伦理学之中，但这些丰硕的社会科学研究成果并没有转化到关于基因治疗研究的风险研究中。
1.技术风险及其特点
基因治疗的风险问题是指，由于基因治疗本身的原因而不是其他原因导致的对病人或受试者的身心伤害。它包括疾病种类、致病概率、风险（如伤害）程度等方面。潜在的技术风险可以理解为“疾病发生率的高低”和“对机体损害的严重性”的乘积。凭常理，在生物医学研究中的“风险”可分为轻度（如不高于常规医学检查的风险）、适度（如组织器官的损害）和严重（如器官衰竭或死亡）。由于风险有不同的类型，因此风险为不同类型风险的总和。
从目前来看，基因治疗临床研究和试验具有较大的风险。全球已经开展的基因治疗临床方案中，取得令人信服的疗效的方案不多，但严重的不良事件不断发生。比较典型的案例有以下几个：1999年，美国青年盖辛格（Gelsinger）在基因治疗的临床试验中不幸死亡；2002年，法国两个患病女孩在重症联合免疫缺陷病（SCID）临床试验中被怀疑得了白血病；2007年，美国伊利诺斯州36岁的受试者乔妮·莫尔（Jolee Mohr）在芝加哥大学医学中心接受风湿性关节炎基因治疗临床试验中意外死亡；等等。基于这些严重不良事件所带来的舆论压力，一些试验计划被迫暂停，一些公司或研究机构也被迫关闭。
目前来看，人体基因治疗临床试验的风险主要表现为以下几方面：第一，从目前的技术表现来看，基因导入系统尚不成熟，载体结构不稳定，治疗基因难以到达靶细胞以获得应有的疗效。第二，临床上可用的治疗基因较少，对多数复杂疾病的致病机制尚不清楚，不确定因素较多。第三，治疗基因到达靶细胞的盲目性大、表达的可控性差，有激活致癌基因的潜在危害。第四，体细胞基因治疗时，有可能会在不经意间改变生殖细胞的基因，从而对后代产生难以估量的伤害。[19]由于缺少好的疾病模型，难以准确估计剂量的多少，外源功能基因可能会插入错误的位置，人体免疫系统的复杂性，病毒载体会“感染”不止一种靶细胞。功能基因过度表达人体缺失的蛋白质，从而引发癌变。
2.“非技术风险”及其影响因素
基因治疗研究和实验中的“非技术风险”一般是指，在临床试验中因非技术因素造成的对受试者或患者本人、他人或后代的身心伤害。它表现为招募绝症患者的“潜规则”、研究者的偏见、利益冲突、监管无效和审查不严等几方面。[20]
①招募绝症患者的“潜规则”。基因治疗临床试验作为一种前瞻性、创新性的研究，研究者往往热衷于针对肿瘤的基因治疗研究，这种类型的研究存在许多便利之处。首先，受试者更容易招募。肿瘤基因治疗研究中，拥有千百万癌症患者群体，这部分人群恰好可以作为开展此类研究的庞大受试者群体，并且他们治疗疾病的迫切希望也是基因治疗研究的动力之源。其次，研究者面对的风险也较低。即使病人或受试者在试验中因为技术问题而不幸身亡，也可以较为容易被一些研究者修饰为是病人或受试者本身的疾病原因造成的。然而，这样的研究存在许多问题。绝症患者也是人，他们也应得到应有的尊重，任何患者都不应该被视为临床试验的“牺牲品”来为社会尽义务。当病人或受试者仅仅被当作是临床试验的“牺牲品”的时候，他们的权利就容易受到侵害，研究者在面对技术风险时可能会选择性忽略，评估质量就会大打折扣，受试者的选择标准无法落实，不能充分地告知病人潜在的风险和伤害，相关的监管体系也难以发挥作用，于是，在试验和研究中滥用受试者的问题就会比较突出。
②好奇心驱使下的学术偏见。研究者是否会故意降低对风险的估计从而忽视受试者的切身利益和安全呢？虽然大多数研究者并非如此，但是在实际的临床试验中，他们往往又会降低对风险的估计。这其实有两方面的根源：一方面是源于研究者自身在学术上的过于自信，确信自己设计出来的临床试验方案没有问题，对困难过于乐观而缺乏预见；另一方面是出于好奇心驱使下的学术偏见，在面对风险和好奇心的较量时，有些研究者会被强烈的好奇心所驱动，从而忽视了对风险的评估。因此，在偏见的作用下，研究者有时为了获得满意的数据，往往高估试验中的疗效，而低估潜在的风险和副作用。
③经济利益冲突。20世纪80年代开始，医疗界已经认识到病人的治疗效果或临床试验的科学价值会受到各种经济利益冲突的不正当的影响。“盖辛格事件”后，不少人就尖锐地批评道：当科学家拥有自己的公司或与其他的公司合作，资本就介入了临床试验的全过程，基因治疗的研究和临床试验就失去了自我审视和风险评估的能力。在这种资本市场和商业利润的驱使下，不少研究者不会实事求是地发表试验结果，而是千方百计地掩盖负面结果或不利结果，也不与其他机构和研究人员分享数据。这种在市场驱动下的失范行为会严重阻碍客观公正地评估临床试验的风险。
④监督和审查的失灵。很多案例表明，严格的审查和监督是降低伦理风险的重要举措之一。但在实际的操作中，研究者们往往关注的是临床试验的科学性审批，而忽略了与受试者或病人利益密切相关的伦理审查。联合国教科文组织早在1997年就发布了《世界人类基因组与人权宣言》，其中就强调，各国应成立伦理委员会，对人类基因组研究及其应用所造成的伦理、法律和社会问题进行伦理评价和审查。在基因治疗上，美国国立卫生研究院也成立了专门的伦理委员会来对各种临床研究进行伦理审查、政策咨询和风险评价、监督等。但“盖辛格事件”表明，美国也存在审查和监督失灵的时候。
3.风险评估中的内行和外行
影响风险评估的因素有：风险大小的级别、风险的可接受性、对病人的病情进行分类、现有疗法的类型和适用范围、基因治疗潜在的受益。病人参与决策过程和机制，研究者与受试者的有效互动可以更好地反映受试者的诉求，保障其权益。[21]“风险分析”不仅包括对技术本身的风险分析，还包括对非技术风险（如审查制度的不完善）的分析。
医学专业人员对体细胞基因治疗的风险评估是它与其他医学干预没有伦理上的不同之处。伦理上可以接受的新疗法。受试者/社会公众的风险评估可能是对这项新疗法的有效性提出质疑。有些人担心这种基因干预手段会改变人的身份。内行和外行的技术评估之间存在较大的差异。与专业人士对风险的客观评估不同的是，多数受试者的评估可能更为主观和随意，一些人甚至会从“有罪推定”出发，主观判断某方案对自己潜在的伤害。其实，这种主观和随意的评估有很大危害，因为受试者对技术风险的估计和评价在更大程度上影响着病人参与试验的意愿。如果病人对风险估计不足，那么很可能会造成身心伤害，而如果病人群体对风险的估计较高，一则很少人甚至没有人会主动参与这样的临床试验，二则公众对技术的担忧甚至恐慌会无形中成为巨大的压力，从而造成社会用于基因治疗研究的精力和投入锐减。
风险评估要兼顾研究者与受试者，不能单一进行。但是研究者和受试者之间的风险评估有很大差别，有时两者甚至会产生较大分歧。有人就强调，因为在试验中所扮演的角色和看问题的视角不同，研究者对风险的评估和认识会比较客观，而受试者或病人对此则较为主观。还有观点认为，如果研究人员和受试者对风险的认识比较接近，那么研究者对风险的估计就可以近似地反映受试者的估计。[22]但是在大多数现实案例中，研究者和受试者对于风险的认识很难获得一致，有时甚至处在一种尖锐的对立之中。因此，只要在风险评估中遵循了相同的评判标准和公正程序，那么不管是“内行”的声音还是“外行”的声音，风险评估的结果应该是相似的而不是根本对立的。但是，为什么现实案例中仍然会有根本的分歧？究其原因，可能在于一些非技术因素被掺杂进来之后，不同的群体之间对于同一个临床试验方案的风险评估会有严重的分歧。但是，这种分歧也恰恰说明了非技术因素在风险评估中具有不可小觑的影响力。
这些非技术因素可能包括：第一，病人或受试者对于新兴生物医学技术的过分恐惧或盲目乐观，比如有些病人或受试者会认为基因治疗是一种成熟的临床应用，而其实这仅仅是一种探索性的试验研究，这部分人会乐观地认为参与基因治疗的临床试验就一定会对自己有好处甚至能治愈疾病。第二，对于一些没有足够经济能力来支付常规治疗手段费用的病人，他们可能会冒险选择风险较大的基因治疗方案。第三，对于一些无法选择的绝症患者，基因治疗成为了延长生命的重要举措。第四，由于病人或受试者获取信息的能力不够充分，因此他们往往更多地依赖于研究者或医生对风险的评估。第五，一些文化风俗习惯也会对受试者或病人的主观判断产生影响。以上提到的这些非技术因素将会直接影响病人或受试者对风险的评估和判断，但是病人或受试者对风险的主观评价机制依然是复杂和不明确的，我们还不能仅仅从上述的五类因素考虑。然而，从目前的研究现状来看，学术界对这方面的研究还很薄弱，现有的研究成果极少地涉及临床试验的主观偏好等方面，这些领域的研究有待我们在今后加强。
按照生命伦理学的基本原则要求，开展临床试验必须实现风险最小化或最低化。要实现这个目标首先离不开对各种潜在风险的分析和判断，而风险分析是技术和非技术因素综合作用的结果。血的经验和教训表明，许多严重不良事件往往都源于对非技术因素的忽视，风险最低化必须认真对待非技术因素问题。在基因治疗研究中，应该从以下几方面来实现风险最低化：首先，要建立和健全伦理审查委员会，对于基因治疗的研究和临床试验，因其涉及受试者的安全问题，因而既要从技术上又要从伦理上进行把关；其次，对研究者或参与相关科研工作的人员要定期进行必要的职业道德和人文素质方面的培训和教育；再次，要建立和健全研究者与公众之间的互动机制，通过两者之间的必要沟通，能让公众客观认识基因治疗技术，既能减轻公众的技术恐慌，也可以避免对技术的盲目乐观；最后，应该有一个独立、公正的数据与安全监督委员会，对任何严重不良事件必须报告。(https://www.daowen.com)
（二）利益分析
1.“利益”的类型
“利益分析”是一个重要的伦理分析工具，是贯彻实施有利原则的基本保障。《希波克拉底誓言》要求，医生有“有助”或“不伤害”的义务。在《赫辛基宣言》和《贝尔蒙报告》中，“有助”被阐述为“有益”。“有益”可以被理解为“受益”、福利或幸福。
①治疗性利益。
治疗性利益是指受试者或病人能从参与临床试验中获得直接的治疗上的效果和利益。早在2002年，国际医学科学组织理事会（CIOMS）和世界卫生组织（WHO）联合制定的《涉及人的生物医学研究国际伦理准则》中区分了直接的治疗性受益和无直接有效的治疗性受益的干预。医学界和公众对基因治疗的期待比较高。一些研究发现也表明，基因疗法对人类最终战胜一些罕见疾病具有重要的价值。2009年，美国《科学》（Sceince）杂志公布的十大科学进展中，基因疗法治疗致命脑病就位列其中。在一些疑难杂症中，基因疗法往往能突出其优势。比如，莱贝尔先天黑内障是一种罕见眼疾。患了这种病的儿童，其视网膜细胞会发生基因变异，最终导致眼球活动异常，视力严重下降，在成年后患者可能完全失明。美国宾夕法尼亚大学医学院的研究人员曾经尝试对莱贝尔先天黑内障进行基因治疗。该治疗方案是以12名2型莱贝尔先天黑内障患者为对象，通过将功能基因植入患者眼球内，最终患者的瞳孔对光反应测试的结果都显著提高了。另一种罕见疾病——重症联合免疫缺陷病，其患者会因体内缺少免疫细胞而无法对抗感染，一种很小的伤害都可能会导致严重后果，因此这种疾病的患者通常在很小的时候就会死亡。基因治疗在这方面也显现出了优势，在2009年2月公布的一项对重症联合免疫缺陷病病童的长期跟踪研究表明，10名接受基因疗法治疗的病童中已有8人痊愈，让这种病的患者看到了希望的曙光。
②科学知识的增长。
基因临床试验为何要以人为对象？这是由于人与动物疾病的差异以及某些动物疾病模型的缺乏，人与动物的药物代谢、药效、毒副作用等方面的差异，人与动物免疫反应的可能差异。基因治疗临床试验前要建立一个良好的动物疾病模型，科学地揭示致病的机理以及未来临床试验可能采用的技术路线。比如，美国德克萨斯医学中心利用果蝇确认TBX20基因对果蝇心脏正常功能有着重要的作用。果蝇作为心脏研究动物模型，可能帮助研究人员找到与成人心脏疾病关系密切的更多基因。这项研究结果打开了心脏疾病研究的新途径。[23]在动物试验之后，基因治疗临床试验就会进入人体试验，在Ⅰ期和Ⅱ期中，尽管受试者难以获得治疗性利益，却为科学贡献了宝贵的资料和数据，是值得尊重的。人体试验有力地推动了医学进步。
③商业利益。
随着各种基因治疗临床试验相继获得成功，公众对基因治疗不断寄予厚望，其中蕴含的巨大社会需求正在不断地被释放出来，不少研究者和投资者敏锐地看到了其广阔的市场前景和丰厚的利润空间。这些诱人的利益使越来越多的风险投资进入基因治疗的研发领域。基因治疗临床试验其实一早就被烙上了商业的印记。这导致研究资金的构成发生了变化，20世纪90年代，用于基因治疗的研究经费基本来自各国政府，如今商业投入已经占了相当的份额。在此仅仅举个例子加以说明。基因治疗公司进入的价值目标有可能包含三类利益：寻求疾病的诊断和治疗方法，如，开发基因药物；维护投资者的利益；获得基因专利。[24]来自投资者的压力大，基因治疗研究周期长，任何环节受阻则意味着失败。2007年4月24日，美国Introgen公司宣布开始其p53基因药Advexin的Ⅲ期临床研究的疗效分析。Advexin是利用非复制和非整合腺病毒载体表达肿瘤抑制基因p5，适应症是头颈部肿瘤。当日的股价上升2.53%，收盘于5.27美元/股。
2.不同利益间的优先性比较
“利益分析”的一项重要内容是比较不同性质的利益，并明确在出现利益冲突时的优先性。具体包括如下方面：
第一，“病人切身利益”与“人类长远利益”之间的权衡。在基因治疗临床试验中，受试者本人获得治疗性利益与未来病人的长远利益间往往存在矛盾。因为绝大多数临床试验Ⅰ/Ⅱ期中难以获得直接的治疗性利益，而是为研究者积累了安全有效性方面的科学数据，但其本身又必须承担一定的风险。然而，受试者是否有义务为医学做出贡献？这是一个有争议的道德难题。一方面，以牺牲受试者本人的直接利益来换取医学进步，这是不符合伦理的；另一方面，医学进步又离不开人体试验，短期利益是长期利益的组成部分。
第二，“治疗性利益”应优于对“商业利润”的权衡。受经济利益的驱使，不少研究方案夸大了基因治疗的疗效，低估了受试者承担的风险，向社会传达了错误信息。例如，20世纪90年代初，相当多的不成熟或没有任何临床疗效的方案也鱼目混珠，进入临床试验阶段。当越来越多的商业资本介入基因治疗研究中时，因利益的冲突，治疗性利益被放在次要位置上。
第三，“科学研究的价值”与“商业利润”之间的权衡。临床试验的目的是要检验设计方案的安全有效性，进而拓展普遍性知识。为此，一名合格的研究者要尽量避免其他因素的干扰，潜心研究。当商业资本介入后，“为科学而科学”的传统理念将受到冲击。研究者不得不顾忌来自商业资助者的压力，商业资本对整个科研活动影响越来越大。当商业行为不正当地影响到科研活动的自由展开时，科学不端行为难以避免，不成熟的方案被轻率地推到临床，负面结果或不利结果得不到发表，科学数据得不到分享。社会要对基因治疗研究的缓慢成长有耐心，而不应在市场的驱动下急功近利、揠苗助长，把不成熟的基因治疗方案推向市场。
开展基因治疗临床试验应遵循“受益最大化”原则，在权衡不同性质的利益时，治疗性利益应处于优先于科学性利益和商业利益的位置。那些能为受试者带来直接利益的干预性研究，如新药、新生物制剂、新技术等应优先于基因治疗临床研究。即使开展基因治疗临床试验，研究者也要充分考虑到其科学性、有效性、安全性、便捷舒适程度、有无其他同样或更有利的措施等。
（三）“风险-受益”分析应用
重症联合免疫缺陷病（SCID）是一种罕见的单基因遗传性疾病。通常SCID婴儿在出生1～2年内死亡。尽管骨髓移植是一种较好的选择，但供体骨髓极度匮乏。即使成功地进行了骨髓移植，也只有1/3的SCID患儿可多活几年。研究者试图通过基因治疗来达到挽救SCID患儿生命的目的。20世纪90年代，SCID基因治疗被视为“为数不多的较为成功的案例”。2002年4月，一个研究小组用体外法成功地对4名SCID患儿进行了基因治疗临床试验。在手术的数月后，3名患儿的淋巴细胞数量上升到30万个每立方毫米，且手术后三年内身体状况良好。[25]由此得出一个结论，该项基因治疗临床试验基本实现了受益最大化和风险最低化的目标，存在一个可接受的“风险-受益”比。
2002年法国基因治疗专家费希尔（Fischer）共招募了10名SCID患儿进行基因治疗临床试验，其中2名受试者被检测出了血癌细胞而怀疑得了白血病。随后，为了避免更多的不良事件发生，保护受试者的权益，法国、美国和日本等国先后宣布暂停类似的临床试验。这种应急方案似乎无可厚非，但问题是，能否因一起严重的不良事件而宣告此类试验的终结？其实，学术界和公众对这起严重的不良事件持两种对立的态度。支持基因治疗临床试验的观点认为，任何医学临床研究都有潜在的高风险，此事也不例外，事件本身并不表明SCID基因治疗临床试验存在不可接受的“风险-受益”比，这种新疗法有致癌的危险，但还没有足够的证据来终止类似的试验；反对基因治疗临床试验的观点则认为，正是因为受试者参加试验研究而患上了白血病，事件就表明当初的试验设计方案存在重大隐患，因此在安全性得不到保证的前提下，SCID基因治疗不得应用于人体试验。英国基因治疗咨询委员会决定继续开展X-SCID基因治疗，但加强了监管力度，同时任何希望开展此类基因治疗研究的患儿父母均被充分告知潜在的风险。
在SCID基因治疗临床试验中，人们无法排除逆转录病毒载体激活癌变基因的可能性，目前人类还无法估计其风险概率的大小。但科学界坚信：从静脉输入逆转录病毒载体引发癌变的可能性非常小。对于SCID这样的致命性疾病，又不存在有效的替代疗法，或替代疗法的风险更高，基因治疗临床试验可得到伦理辩护。即使存在罹患白血病的风险，基因治疗也可能比移植不匹配的骨髓风险小一些。因此，在SCID基因治疗临床试验中，存在较为合理的“风险-受益”比。正是基于对病人群体的潜在治疗性利益大于潜在的风险，不久法国、日本、英国等国又恢复了类似的临床试验。对严重不良事件的个案分析表明，是否要终止类似SCID基因治疗的思考要点是这样的临床试验是否充分地贯彻了“风险最小化”和“受益最大化”原则。要在实现风险最小化的同时，追求对受试者利益的最大化。这两个原则是运用“风险-受益”分析的伦理基础。