原发性肝癌
一、流行病学
原发性肝癌是世界上流行率最高的10种恶性肿瘤之一。主要发生于温暖、潮湿、居民饮用闭锁水系的地区。其病程短，死亡率高。在我国广泛流行，占恶性肿瘤的第三位，其发病率为欧美的5～10倍，约占全世界肝癌病例的42.5%。发病年龄可由2个月婴儿至80岁以上老人，而40～49岁为发病年龄高峰。男性较女性的发病率显著高，高发地区男女之比为（3～4）：1。美国为2.4:1，英国为3.1:1，加拿大为2:1，我国为7.7:1。女性肝癌发病较少，是否与内分泌系统有关，有待研究。20世纪70年代我国肝癌标化死亡率为10.09/10万人，每年9万～11万人死于肝癌，其中男性死亡率达14.52/10万人，为第三位恶性肿瘤；女性为5.61/10万人，为第四位恶性肿瘤，上海地区最高17.68/10万人，云南最低4.41/10万。据部分城市和农村统计肝癌死亡率在部分城市中为第三位恶性肿瘤，仅次于肺癌（32.89/10万）和胃癌（21.51/10万），在部分农村为第二位恶性肿瘤，仅次于胃癌（25.94/10万）。死亡年龄从20岁组突然上升，40岁组达最高峰，70岁以后有所下降。
我国原发性肝癌的地理分布显示：沿海高于内地；东南和东北高于西北、华北和西南；沿海江河口或岛屿高于沿海其他地区。而且即使在同一高发区，肝癌的分布亦不均匀。
二、病因学
和其他恶性肿瘤一样，原发性肝癌的病因仍不十分清楚。实验证明，很多致癌物质均可诱发动物肝癌，但人类肝癌的病因尚未完全得到证实。临床观察、流行病资料和一些实验研究结果表明，肝癌可能主要与肝炎病毒、黄曲霉素、饮水污染有关。
（一）病毒性肝炎
1.乙型肝类病毒（HBV）
HBV与肝细胞癌（HCC）的关系已研究多年，发现乙肝病毒与原发性肝癌有一致的特异性的因果关系，归纳为：①二者全球地理分布接近，乙型肝炎高发区，其肝癌的发病率也高，我国肝癌3个高发区（启东、海门、扶绥）研究结果表明HBsAg阳性者发生肝癌的机会较HBsAg阴性者高6～50倍。②原发性肝癌病人的血清学与病理学证实其HBsAg阳性高达89.5%，抗-HBs达96.5%，明显高于对照人群（5%以下）；免疫组化亦提示HCC者有明显HBV感染背景；在肝癌流行区及非流行区，男性HBsAg慢性携带者发生原发性肝癌的危险性相对恒定，且前瞻性研究表明，HBsAg阳性肝硬化者发生原发性肝癌的概率比HBsAg阴性肝硬化者高，且标志物项越多（除抗-HBs）患肝癌危险性越高，流行病学调查证明病毒感染发生在肝癌之前。③证实HCC病人中有HBV-DNA整合，我国HCC病人中有HBV-DNA整合者占68.2%。分子生物学研究提示HBV-DNA整合可激活一些癌基因（如N-ras、K-ras等），并使一些抑癌基因突变，已发现HBsAg的表达与p53突变有关。④动物模型（如土拨鼠、地松鼠、鸭等）提示动物肝炎与肝癌有关。
我国约10%人口为HBsAg携带者，每年约有300万人可能从急性肝炎转为慢性肝炎，每年约30万人死于肝病，其中11万死于肝癌。肝炎的垂直传播是肝癌高发的重要因素，表面抗原阳性的孕妇可使40%～60%婴儿感染乙型肝炎，这些婴儿一旦感染乙型肝炎，约有1/4可能发展到慢性肝炎，还有一部分发展为肝硬化和肝癌。国外有学者认为，高发区婴儿接种乙型肝炎疫苗，可减少80%的肝癌病人。
2.丙型肝炎病毒（HCV）
HCV主要经血传播，亦可由性接触传播，HCV与HCC关系的研究近年受到重视。在西班牙、希腊HCC的抗-HCV阳性率分别达到63%和55%，HBsAg阳性率为39%左右，而印度抗-HCV阳性率为15.1%，香港7.3%，上海为5%～8%，表明该型肝炎病毒与肝癌的关系有地理分布关系。
流行病学的证据说明HBV是肝癌发生的重要危险因素，但不是唯一的因素。HCV与肝癌的关系在部分地区如日本、西班牙、希腊可能是重要的，在中国的作用有待进一步研究。流行病学研究提示病毒病因参与了肝癌的发病过程，随着分子生物学的发展，进一步从分子水平提示了病毒病因的作用机制。HBV在人肝癌中以整合型HBVdNA和游离型HBVdNA两种形式存在。病毒在整合前，首先要通过游离病毒的复制，因此在早期以游离型HBVdNA存在于肝癌中，由于整合型HBVdNA中，相当部分X基因存在断裂，部分或全部缺少，游离型HBVdNA可能是X基因表达的反式激活因子。
3.黄曲霉素（AF）
黄曲霉素和产生黄曲霉的产毒菌的代谢产物，动物实验证明有肯定的致癌作用。黄曲霉毒素B1（AFB1）是肝癌的强烈化学致癌物，能诱发所有实验动物发生肝癌；在人体肝脏中发现有纯代谢AF及AFB1的酶。霉变食物是肝癌高发区的主要流行因素之一，肝癌高发区粮食的AF及AF污染程度高于其他地区。这可能与肝癌高发区多处于温潮湿地带、真菌易于生长有关，非洲和东南亚曾进行过AF与肝癌生态学研究，发现男性摄入的AF高的地方，肝癌发病率亦高；摄入AF的剂量与肝癌发病率经呈线性函数关系Y（肝病发病率）=0.42×AFB1ng/kg+6.06。分子流行病学的研究，也进一步证实AFB1与肝癌发生密切相关。
（二）其他
微量元素、遗传因素等在原发性肝癌发病中有一定作用。有人认为硒是原发性肝癌发生发展过程中的条件因子，有资料表明血硒水平与原发性癌发病率呈负相关。硒的适量补充可降低原发性肝癌发病率的1/3～2/3。国内外均有原发性肝癌高发家系的报道，我国启东对原发性肝癌和健康对照组家庭中肝癌的发生情况进行调查，结果表明原发性肝癌高于对照组，统计学检验有显著差异。另外发现肝细胞癌与血色素沉着症（一种罕见的遗传代谢异常）的联系仅仅存在于那些患此病而长期生存以致产生肝硬化的病人。通常情况下遗传的是易患肿瘤的体质而非肿瘤本身。此外，饮酒、吸烟、寄生虫、某些化学致癌物、激素、营养等与人类肝癌的关系尚有不同的看法。迄今认为，原发性肝癌是多因素协同作用的结果，在不同的阶段，不同的地区，其主要因素可能会有所不间。肝炎病毒HBV、HCV、AF、亚硝胺、饮水污染是原发性肝癌的主要病因。因此管水、管粮、防治肝炎是预防肝癌的主要措施。
三、病理
（一）大体分型
肝癌大体分型如下。
（1）巨块型：除单个巨大块型肝癌外，可由多个癌结节密集融合而形成巨大结节。其直径多在10cm以上。
（2）结节型：肝内发生多个癌结节，散布在肝右叶或左叶，结节与四周分界不甚明确。
（3）弥漫型：少见，癌结节一般甚小，弥漫分布于全肝，与增生的肝假小叶有时难以鉴别，但癌结节一般质地较硬，色灰白。
（4）小肝癌：单个癌结节直径小于3cm，癌结节数不超过2个，最大直径总和小于3cm。
（二）组织学分型
（1）肝细胞癌：最常见，其癌细胞分类似正常肝细胞，但细胞大小不一，为多角，胞浆丰富，呈颗粒状，胞核深染，可见多数核分裂，细胞一般排列成索状，在癌细胞索之间有丰富的血窦，无其他间质。
（2）胆管细胞癌：为腺癌，癌细胞较小，胞浆较清晰，形成大小不一的腺腔，间质较多，血管较小。在癌细胞内无胆汁。
（3）混合型肝癌：肝细胞癌与胆管细胞癌混合存在。
（4）少见类型：①纤维板层型：癌细胞索被平行的板层排列的胶原纤维隔开，因而称为纤维板层肝癌（FCL）。以多边嗜酸肿瘤细胞聚成团块，其周围排列着层状排列的致密纤维束为特征。FCL肉眼观察特征，绝大多数发生在肝左叶，常为单个，通常无肝硬化和切面呈结节状或分叶状，中央有时可见星状纤维瘢痕，这些有助于区别普通型HCC，电镜下FCL的胞浆内以充满大量线粒体为特征，这与光镜下癌细胞呈深嗜酸性颗粒相对应。有人观察到FCL有神经分泌性颗粒，提示此癌有神经内分泌源性。②透明细胞癌：透明细胞癌肉眼所见无明显特征，在光镜下，除胞浆呈透明外，其他均与普通HCC相似，胞浆内主要成分是糖原或脂质。电镜下透明癌细胞内细胞器较普通HCC为少。透明细胞癌无特殊临床表现，预后较普通HCC略好。
（三）原发性肝癌分期
1.我国肝癌的临床分期
根据全国肝癌会议拟定的分期标准如下。
（1）Ⅰ期：无明确肝癌症状和体征，又称亚临床期。
（2）Ⅱ期：出现临床症状或体征无Ⅲ期表现者。
（3）Ⅲ期：有明显恶病质、黄疸、腹水或远处转移之一者。
2.国际抗癌联协（UICC）的TNM分期
（1）分期符号说明
T——原发性肿瘤：①T1孤立的肿瘤；最大直径在2cm或以下；无血管浸润。②T2T1中三项条件之一不符合者。③T3T1三项条件2项不符合者。④T2T3二者包括多发肿瘤但局限于一叶者。⑤T4多发肿瘤分布超过一叶或肿瘤累及门静脉或肝静脉的主要分支（为便于分期划分肝两叶之平面设于胆囊床与下腔静脉之间）。
N——局部淋巴结：①N0无局部淋巴结转移；②N1局部淋巴结转移。
M——远处转移：①M0无远处转移；②M1远处转移。
（2）分期标准
①Ⅰ期：T1，N0，M0；②Ⅱ期：T1，N0，M0；③Ⅲ期：T1，N1，M0；T2，N1，M0；T3，N0，N, M0；④Ⅳa期：T4，N0，N1，M0；⑤Ⅳb期：T1～T4，N0，N1，M1。
四、临床表现
早期小肝癌因缺乏临床症状和体征被称为“亚临床肝癌”或“Ⅰ期肝癌”，常能在普查、慢性肝病病人随访或健康检查时出现甲胎蛋白异常升高或（和）超声异常而发现。一旦出现临床症状和体征已属中晚期。
（一）临床症状
肝区痛，消瘦、乏力、食欲缺乏、腹胀是肝癌常见症状。
（1）肝区痛：最常见，多由肿瘤增大致使肝包膜绷紧所致，少数可由肝癌包膜下结节破裂，或肝癌结节破裂内出血所致。可表现为持续钝痛，呼吸时加重的肝区痛或急腹症，肿瘤侵犯膈肌疼痛可放散至右肩和右背，向后生长的肿瘤可引起腰痛。
（2）消化道症状：因无特征往往易被忽视，常见症状有食欲缺乏、消化不良、恶心、呕吐、腹泻等。
（3）全身症状：乏力、消瘦、全身衰竭，晚期病人可呈恶病质。
（4）黄疸：可因肿瘤压迫肝门，胆管癌栓、肝细胞损害等引起，多为晚期症状。
（5）发热：30%～50%病人有发热，一般为低热，体温偶可达39℃以上，呈持续或午后低热，偶呈弛张型高热。发热可因肿瘤坏死产物吸收、合并感染、肿瘤代谢产物所致。如不伴感染，为癌热，多不伴寒战。
（6）转移灶症状：肿瘤转移之处有相应症状，有时成为此病的初始症状。如肺转移可引起咯血、咳嗽、气急等，骨转移可引起局部痛或病理性骨折，椎骨转移可引起腰背痛、截瘫，脑转移多有头痛、呕吐、抽搐、偏瘫等。
（7）伴癌综合征：即肿瘤本身代谢异常或癌组织对机体的影响引起内分泌或代谢方面的症候群，可先于肝癌症状出现。①自发性低血糖症：发生率10%～30%，肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质；肿瘤抑制胰岛素酶或分泌一种胰岛B细胞刺激因子或糖原储存过多；肝组织糖原储存减少，肝功能障碍影响肝糖原的制备。以上因素造成血糖降低，形成低血糖症，严重者出现昏迷、休克导致死亡。②红细胞增多症：2%～10%病人可发生，肝癌切除后常可恢复正常，可能与肝细胞产生促红细胞生成素有关。肝硬化病人伴红细胞增多症者宜警惕肝癌的发生。③其他：罕见的尚有高钙血症、高脂血症、皮肤卟啉癌、类癌综合征、异常纤维蛋白原血症等。
（二）体征
（1）肝、脾肿大：进行性肝肿大是其特征性体征之一，肝质地硬，表面及边缘不规则，部分病人肝表面可触及结节状包块。合并肝硬化和门静脉高压者，门静脉或脾静脉内癌栓或肝癌压迫门静脉或脾静脉可出现脾肿大。
（2）腹水：合并肝硬化和门静脉高压或门静脉、肝静脉癌栓所致，为淡黄色或血性腹水。
（3）黄疸：常因癌肿压迫或侵入肝门内主要胆管或肝门处转移性肿大淋巴结压迫胆管所致梗阻性黄疸；癌肿广泛破坏肝脏引起肝细胞坏死形成肝细胞性黄疸。无论梗阻性或肝细胞性黄疸，亦无论肿瘤大小，一旦出现黄疸多属晚期。
（4）转移灶的体征：肝外转移以肺、淋巴结、骨和脑为最常见。转移灶发展到一定大小时可出现相应的体征，而较小的转移瘤往往无体征。
五、影像学表现
由于电脑技术与超声波、X线、放射性核素、MRI等的结合，大大提高了肝癌早期诊断的水平。目前常用的影像学诊断方法有超声显像（US）、CT、MRI、放射性核素显像（SPECT）和选择性血管造影（PAS）、选择腹腔动脉、肝动脉造影等。
（一）超声显像（US）
US是肝癌定位诊断中最常用的分辨率高的定位诊断方法，单用二维B超对肝癌的确诊率为76%～82.2%。可检出2cm以内的小肝癌。图像主要特征为肝区内实性回声光团，均质或不均质，或有分叶，与周围组织界限欠清楚，部分有“晕环”。可显示肿瘤位置、大小，并了解局部扩散程度（如有无门静脉、肝静脉、下腔静脉、胆管内癌栓，周围淋巴结有无转移等）。近年术中B超的应用，提高了手术切除率，随着超声波技术的进展，彩色多普勒血流成像（DFI）可分析测量进出肿瘤的血液，以鉴别占位病灶的血供情况，推断肿瘤的性质。另外以动脉CO2微泡增强作用对比剂的超声血管造影有助于检出1cm直径以下的多血管肝细胞癌，并有助于测得常规血管造影不易测出的少血管癌结节。
（二）CT
CT具有较高的分辨率，是一种安全、无创伤的检查方法，诊断符合率达90%。肝癌通常是低密度结节或与等密度、高密度结节混合的肿物，边界清楚或模糊，大肝癌常有中央液化，增强扫描早期病灶密度高于癌周肝，10～30秒后密度下降至低于癌周肝，占位更为清晰，并持续数分钟。近年来一些新的CT检查技术如动态团注增强CT延迟后螺旋CT、电子束CT和多层CT的应用，极大地提高了扫描速度和图像后处理功能，能非常方便、快捷地完成肝脏的分期扫描，动态扫描及癌灶和血管的三维重建。近年来碘油CT颇受重视，此乃CT与动脉造影结合的一种形式，包括肝动脉、肠系膜上动脉内插管直接注射造影剂，增强扫描，先经肝动脉注入碘油，约1周后做CT，常有助检出0.5cm小肝癌，但亦有假阳性者。
（三）MRI
可显示肿瘤包膜的存在，脂肪变性，肿瘤内出血、坏死、肿瘤纤维间隔形成，肿瘤周围水肿，子结节及门静脉和肝静脉受侵犯等现象。肝癌图像为T1加权像，肿瘤表现为较周围肝组织低信号强度或等信号强度，T2加权像上均显示高信号强度。肝癌的肿瘤脂肪，肿瘤包膜及血管侵犯是最具特征性的征象。MRI能很好显示HCC伴脂肪变者下弛豫时间短，在T1加权像产生等信号或高信号强度；而HCC伴纤维化者T1弛豫时间长则产生低信号强度。MRI证实47%的肝癌病例有脂肪变性，此征象具有较高的特异性，而T2加权像上HCC表现为不均匀的高信号强度，病灶边缘不清楚；肿瘤包膜在T1加权像显示最佳，表现为肿瘤周围有一低信号强度环，0.5～3mm厚，而MRI不用注射造影剂即可显示门静脉和肝静脉分支，显示血管的受压推移，癌栓形成时T1加权像为中等信号强度，T2加权像呈高信号强度。
（四）血管造影
肝血管造影不仅是诊断肝癌的重要手段，而且对估计手术可能性及选择合适的手术方式有较高的价值。尤其是应用电子计算机数字减影血管造影（DSA）行高选择性肝动脉造影，不仅能诊断肝癌，更为肝癌动脉灌注化疗，肝动脉栓塞提供了方便的途径。但近年由于非侵入性定位诊断方法的问世，肝动脉造影趋于少用。目前作为诊断，动脉造影的指征为：①临床疑有肝癌而其他显像阴性，如不伴有肝病活动证据的高浓度AFP者。②各种显像结果不同，占位病变性质不能肯定者。③需做CTA者。④需同时做肝动脉栓塞者。
肝癌的肝动脉造影主要表现：①早期动脉像出现肿瘤血管。②肝实质像时出现肿瘤染色。③较大肿瘤可见动脉移位、扭曲、拉直等。④如动脉受肿瘤侵犯可呈锯齿状，串珠状或僵硬状。⑤动静脉瘘。⑥“湖状”或“池状”造影剂充盈区。
（五）放射性核素显像
包含γ照相、单光子发射计算机断层显像（SPECT）、正电子发射计算机断层（PET）。采用特异性高、亲和力强的放射性药物99mTC-吡多醛五甲基色氨酸（99mTc-PMT），提高了肝癌、肝腺瘤检出率，适用于小肝癌定位及定性，AFP阴性肝癌的定性诊断，鉴别原发性抑或继发性肝癌及肝脏外转移灶的诊断。图像表现为肝脏肿大失去正常形态，占位区为放射性稀疏或缺损区。近年来以放射性核素标记AFP单抗，抗人肝癌单抗，铁蛋白抗体等做放射性免疫显像，是肝癌阳性显像的另一途径。目前检出低限为2cm。
六、实验室检查
肝癌的实验室检查主要包括：肝癌标志物，肝功能检测，肝炎病毒（尤其是乙型与丙型）有关指标，免疫指标，其他细胞因子等。本节重点阐述肝癌标志物。
细胞在癌变过程中常产生或分泌释放出某种物质，存在肿瘤细胞内或宿主体液中，以抗原、酶、激素、代谢产物等方式存在，具有生化或免疫特性，可识别或诊断肿瘤者称为肿瘤标志物。理想的肿瘤标志物应具有高特异性，可用于人群普查，有鉴别诊断的价值，能区分良恶性病变；监视肿瘤发展、复发、转移，能确定肿瘤预后和治疗方案。
（1）甲胎蛋白（AFP）：AFP现已成为肝癌最好的标志物，目前已广泛用于肝细胞癌的早期普查、诊断、判断治疗效果、预防复发。全国肝癌防治研究会议确定AFP断肝癌标准为：①AFP＞400μg/L，持续4周，并排除妊娠，活动性肝病及生殖胚胎源性肿瘤。②AFP在200～400μg/L，持续8周。③AFP由低浓度逐渐升高。
有10%～30%的肝细胞癌病人血清AFP呈阴性，其原因可能是：肝细胞癌有不同细胞株，有的能合成AFP，另一些仅能合成白蛋白，后者比例大，AFP不升高；癌体直径≤3cm的小肝癌病人中，AFP可正常或轻度升高（20～200μg/L）；肿瘤不是肝细胞癌，而是纤维板层癌或胆管细胞癌。
肝癌常发生在慢性肝病基础上，慢性肝炎、肝炎后肝硬化有19.9%～44.6%AFP呈低浓度（50～200μg/L）升高，因此肝癌的鉴别对象主要是良性活动性肝病。良性肝病活动常先有ALT升高，AFP相随或同步升高，随着病情好转ALT下降，AFP亦下降。对于一些AFP呈反复波动，持续低浓度者应密切随访。
原发性肝癌、继发性肝癌、胚胎细胞癌和良性活动性肝病均可合成AFP，但糖链结构不同。肝细胞癌病人血清中的岩藻糖苷酶活性明显增高，使AFP糖链经历岩藻糖基化过程，在与植物凝集素（扁豆凝集素LCA、刀豆凝集素（ConA）反应呈现不同亲和性，从而分出不同异质群。扁豆凝集素更能够反映肝组织处于再生癌变时AFP分子糖基化的差异。应用亲和层析电泳技术将病人血清AFP分成LCA或（ConA）结合型（AFP-R-L）和非结合型（AFP-N-L），其意义：①鉴别良恶性肝病，肝癌病人AFP结合型明显高于良性肝病。以LCA非结合型AFP＜75%为界诊断肝癌，诊断率为87.2%，假阳性率仅2.5%；②早期诊断价值，Ⅰ期肝癌及直径5cm以下的小肝癌阳性率为74.1%和71.4%，故AFP异质体对肝癌诊断不受AFP浓度，深度肿瘤大小和病期早晚的影响。(https://www.daowen.com)
AFP单克隆抗体：AFP异种血清均难以区别不同来源AFP，影响低浓度肝癌的诊断。
AFP单克隆抗体能识别不同糖链结构的AFP，可选用针对LCA结合型AFP的单克隆抗体建立特异性强、敏感度高的方法，有助于鉴别肝癌和其他肝病，同时有助于早期肝癌的诊断和肝癌高危人群的鉴别，有人报道抗人小扁豆凝集素甲胎蛋白异质体单抗（AFP-R-LCA-McAb）的双位点夹心酶联免疫血清学检测，肝癌阳性率81.7%，良性肝病等假阳性率仅2.1%。
（2）γ谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ（GGT-Ⅱ）：应用聚丙烯酰胺凝胶（PAG）梯度电泳可将GGT分成9～13条区带，其中Ⅱ、Ⅲ为肝癌特异条带，阳性率为27%～63%。经改良用PAG梯度垂直平板电泳可提高阳性率至90%，特异性达97.1%，非癌肝病和肝外疾病阳性小于5%，GGT-Ⅱ与AFP浓度无关，在AFP低浓度和假阴性肝癌中阳性率亦较高，是除AFP以外最好的肝癌标志。
（3）γ羧基凝血酶原（DCP）：肝癌病人凝血酶原羧化异常，而产生异常凝血酶原即DCP。原发性肝癌细胞自身具有合成和释放DCP的功能，肝癌时血清DCP往往超过300μg/L，阳性率为67%，良性肝病也可存在，但一般低于300μg/L，正常人血清DCP一般不能测出。AFP阳性肝癌病例DCP也会升高，两者同时测定具有互补价值。
（4）α-L-岩藻糖苷酶（AFU）：属溶酶体酸性水解酶类，主要功能是参与含岩藻糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代谢。肝细胞癌时血清AFU升高的阳性率75%，特异性91%，在AFP阴性肝癌和“小肝癌”病例，AFU阳性率分别为76.%和70.8%，显示其与AFP无相关性，且有早期诊断价值。
（5）碱性磷酸酶（ALP）及其同工酶Ⅰ：在无黄疸和无骨病病人，血清ALP超过正常上界的2.5倍，应疑为肝内占位性病变，尤其是肝癌存在，但早期小的肝癌病例，ALP升高不明显。应用PAG电泳分离出的ALP同工酶Ⅰ（ALP-Ⅰ）对肝细胞癌具有高度特异性，但阳性率仅为25%，且不具有早期诊断意义。但与其他标志物具有互补诊断价值。
（6）醛缩酶（ALD）同工酶：ALD有A、B、C三种同工酶，ALD-A主要见于原发性和继发性肝癌及急性重型肝炎。该同工酶对底物1，6-二磷酸果糖（FDP）和1-磷酸果糖（FIP）的分解能力不同，因而FDP/FIP活力比对癌诊断有一定价值，原发性肝癌阳性率为71.5%。
（7）5´-核苷酸磷酸二酯酶（5´NPD）同工酶Ⅴ（5´NPDV）：5´NPDV常见于肝癌病人，将Ⅴ带迁移系数（Rf）≥0.58作为阳性标准，在AFP阳性肝癌为84.6%～85.7%，在AFP阴性肝癌为56.4%～91.0%，与AFP联用互补诊断率达94.0%～95.4%，术后此酶转阴，但在转移性肝癌阳性率为72%～88%，肝炎肝硬化阳性率为10%，提示肝癌特异性差，而对良恶性肝病有一定鉴别意义。
（8）α1抗胰蛋白酶（AAT）：人肝癌细胞具有合成、分泌AAT的功能，AAT是一种急性时相反应物，当肿瘤合并细胞坏死和炎症时AAT可升高，对肝癌诊断特异性为93.6%，敏感性74.7%，AFP阴性肝癌的阳性率为22.7%。而在良性肝病则为3%～12.9%。
（9）α1抗糜蛋白酶（AAC）：α1抗糜蛋白酶（AAC）产生机制同AAT, AAC诊断肝癌的特异性为92.2%，敏感性为68.0%。
（10）M2型丙酮酸同工酶（M2-PrK）：Prk有R、L、M1、M2（K）型4种同工酶，脂肪肝及肝癌组织中主要是M2（K）型，可视为一种癌胚蛋白，肝癌病人的M2-PrK阳性率达93%，良性肝病则在正常范围内[ELISA夹心法正常值为（575.8±259.5）ng/L]。
（11）铁蛋白和同功铁蛋白：肝脏含有很丰富的铁蛋白，同时肝脏又是清除循环中铁蛋白的主要场所。当肝脏受损时铁蛋白由肝组织逸出而且受损的肝组织清除循环中铁蛋白能力降低致使血清铁蛋白升高。肝癌病人较良性肝病病人增高更明显，诊断特异性50.5%，同功铁蛋白在肝癌时由于肝癌细胞合成增多，释放速度加快，故对肝癌诊断意义较大。正常人为16～210μg/L，300μg/L为诊断界值，肝癌诊断率为72.1%，假阳性为10.3%，AFP阴性或低AFP浓度肝癌阳性率66.6%，直径＜5cm的小肝癌阳性率为62.5%。
为提高肝细胞性肝癌诊断率，上述标志物可做以下选择：①临床拟诊或疑似肝癌者，除AFP外，比较成熟的可与AFP互补的有GGT-Ⅱ、DCP、AFU、M2PrK，同功铁蛋白等需临床进一步验证。②AFP低浓度持续阳性，疑为AFP假阳性者，可加做AFP分子异质体。③AFP阴性可选择联合酶谱检查，如GGT-Ⅱ+AAT或加ALP-1、AFU+GGT-Ⅱ+AAT等。
七、诊断
（一）病理诊断
（1）肝组织学检查证实的原发性肝癌者。
（2）肝外组织的组织学检查证实为肝细胞癌。
（二）临床诊断
（1）如无其他肝癌证据，AFP对流法阳性或放射免疫法≥400μg/L，持续4周以上，并能排除妊娠，活动性肝病，生殖胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者。
（2）影像学检查有明确肝内实质性占位病变，能排除肝血管瘤和转移性肝癌，并具有下列条件之一者。①AFP≥200μg/L。②典型的原发性肝癌影像学表现。③无黄疸而ALP或GGT明显增高。④远处有明确的转移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞。⑤明确的乙型肝炎标记阳性的肝硬化。
八、鉴别诊断
（一）甲胎蛋白阳性肝癌的鉴别诊断
由于AFP存在胚胎期末胚肝、卵黄囊，少量来自胚胎胃肠道，因此有时出现AFP假阳性。
分娩后AFP仍持续上升者应警惕同时存在肝癌。生殖腺胚胎性肿瘤，通过仔细的生殖器与妇科检查鉴别。胃癌、胰腺癌，尤其伴肝转移者常不易鉴别，其AFP异常升高的发生率为1%。但AFP浓度多较低，常无肝病背景。B超可鉴别胰腺癌，继发性肝癌呈“牛眼征”，胃肠钡餐、胃镜有助鉴别胃癌。而且胃癌、胰腺癌转移至肝多见，而肝癌转移胃、胰极少见。肝炎、肝硬化伴AFP升高是AFP阳性肝癌的最主要鉴别对象，尤其是不伴明显肝功能异常的低中浓度AFP升高者，以下几点有助鉴别：①有明确的肝功能障碍而无明确肝内占位者；②AFP与ALT绝对值、动态变化呈相随关系；③AFP单抗、AFP异质体、异常凝血酶原等测定，B超检查。
（二）AFP阴性肝癌的鉴别诊断
AFP阴性而肝内有占位性病变者，常见的鉴别疾病如下。
（1）肝血管瘤：是与肝癌鉴别的最常见疾病。以下几点有助鉴别：①多见于女性，病程长，发展慢，一般情况好。②无肝病背景。③肝炎病毒标志常阴性。④超声显示边清而无声晕，彩色多普勒常见血管进入占位区。⑤增强CT示填充，并常由周边开始。⑥肿块虽大但常不伴肝功能异常。
（2）继发性肝癌：常有原发癌史，多为结直肠癌、胰腺癌、胃癌、无肝病背景；肝炎病毒标志常阴性；癌胚抗原增高，显像示散在多发病灶，超声示“牛眼征”，动脉造影示血管较少，99mTC-PMT阴性。
（3）肝脓肿：需与尚未液化或已部分机化的肝脓肿鉴别。以下几点有助鉴别：①有痢疾或化脓性病史；②无肝炎、肝硬化背景；③肝炎病毒标志多阴性；④有或曾有炎症表现，如发热伴畏寒；⑤影像学检查在未液化或脓稠者颇难鉴别，但边缘多模糊且无声晕等包膜现象；已液化者需与肝癌伴中央坏死相鉴别，增强或造影示无血管。
（4）肝囊肿、肝包虫：病程长，无肝病史，包虫病病人常有疫区居住史；一般情况较好；肿块虽大而肝功能障碍不明显；超声波显像示液性占位，囊壁薄，常伴多囊肾；包虫皮试可助肝包虫诊断。
（5）肝腺瘤：较少见，女性多于男性，常有口服避孕药多年历史，常无肝病史，99mTC-PMT扫描呈强阳性，此点鉴别价值高，因腺瘤分化程度较肝癌好，故摄取PMT却无排出通道而潴留呈强阳性。
九、治疗
原发性肝癌病情发展迅速，预后不佳，因此治疗方法的选择，应视肿瘤状况，肝功能和全身情况而定。
影响肝癌治疗与预后的因素主要有肿瘤大于或小于5cm；局限于一叶抑或累及全肝；是否侵犯门静脉主干；是否有远处转移。肝功能处于代偿或失代偿，血清胆红素高于正常高值上限，白、球蛋白比例倒置，凝血酶原时间为正常值50%以下均属失代偿。γ-谷氨酰转肽酶值数倍于正常值者或提示肝功能差，或提示肿瘤巨大，或提示有广泛门、肝静脉癌栓。全身情况则包括心、肺、肾等重要脏器功能以及年龄等。
（一）肝癌的治疗原则
早期、综合、积极是肝癌治疗的3个重要原则。
（1）早期治疗：一般小肝癌切除5年生存率可达60%～70%，而大肝癌切除后5年生存率仅20%左右；切除的预后明显优于非切除者。因此“早期”和“有效”的治疗（切除）是达到根治和延长生存期最重要的途径。对亚临床肝癌，应争取在肿瘤长大至3～5cm前加以切除。对临床肝癌，应争取在发生门静脉主干癌栓前进行治疗。
（2）综合治疗：迄今肝癌尚无特效疗法，各种疗法包括切除治疗均无法达到100%根治。因此采用综合治疗，实验与临床均已反复证明，各种疗法配合得当者“三联”优于“二联”，“二联”优于“单联”治疗。综合治疗除不同治疗方法同时应用尚可序贯应用。
（3）积极治疗：积极治疗突出个“再”字，如切除术后亚临床期复发行再切除者其5年生存率可在原先基础上再增加约20%，此乃化疗、放疗、免疫治疗等办法难以达到，同样瘤内无水酒精注射、TAE等需多次进行，不少可达到长期稳定。
（二）肝癌治疗的选择
（1）手术切除与肝移植：手术切除是肝癌获得根治的最主要手段。随着外科技术的进步，在全部肝癌病人中能切除者已从过去5%左右提高到10%以上。包括对原发灶的切除，多个原发灶的切除，复发灶的切除，转移灶的切除，以及肿瘤缩小后的二期切除。
手术切除适应证：凡肿瘤局限于一侧，肝功能代偿者，无其他脏器的手术禁忌证均可采用手术切除或进行切除以外的姑息性外科治疗。
值得注意的是：①小肝癌压迫引起梗阻性黄疸而肝功能较好者，轻度ALT升高并非绝对禁忌。②GGT显著升高达正常数倍以上者手术宜慎。③合并糖尿病者，在未获得控制前宜暂缓。④已有门静脉主干癌栓者一般为手术禁忌。
手术的关键是正确判断能否既切除肿瘤又保存足够的肝组织，以及既能切除肿瘤又不致引起难以控制的出血。
手术并发症：早年主要为肝功能衰竭，近年已明显减少。术后并发症一般有：术后腹腔内出血，多因止血不彻底和肝功能不佳所致；肝功能衰竭、腹水、黄疸，多因未能正确判断肝切除量所致；膈下积液或脓肿，多因引流不畅所致；胆瘘，右侧胸腔积液，在右肝手术尤其白蛋白较低者常难免发生；其他少见并发症如肺梗死等。
肝移植治疗原发性肝癌的5年生存率已提高到37%，在肝细胞癌中，纤维板层型肝癌的疗效较好。伴有肝硬化者肝移植疗效优于肝切除。而大于5cm，多个结节，血管受癌侵犯者复发早。
（2）切除以外的外科治疗：切除以外的外科治疗也称姑息性外科治疗，包括液氮冷冻治疗、高频率激光气化治疗、微波局部高热治疗、术中瘤内无水酒精注射、肝动脉结扎、肝动脉插管等。此类姑息性外科治疗应用得当，尤其合并应用，常可明显延长生存期，或导致肿瘤缩小而切除。
1）肝动脉插管药物灌注（HAI）：肝癌90%的血供来自肝动脉，因此插管致肝动脉注射药物可明显提高药物在肿瘤的浓度，其3年生存率13.3%，5年生存率为7.9%。
2）肝动脉结扎术（HAL）：肝动脉结扎后可使肿瘤的大部坏死。但通常6周后侧支循环重新建立，故难以达到根治。HAL适于不能切除的大肝癌，但肿瘤超过全肝的70%，则HAL后将有肾功能障碍甚至导致死亡，故肿瘤过大，有黄疸或腹水或肾功能不佳者宜慎，近年来HAL改进如下：①仅结扎患侧肝动脉支；②合并远段肝动脉栓塞；③采用带气囊导管做间歇性动脉阻断。HAL术后3年生存率及5年生存率同HAL。
3）肝动脉结扎合并插管（HAL+HAI）：该法是近年新的发展，即剖腹后于肝门部经胃网膜右动脉插管进入患侧肝动脉支，注入美蓝以确证灌注至肿瘤区，然后结扎患侧肝动脉支，但仍保持动脉导管的通畅，以备手术后药物灌注。3年生存率达27.3%，5年生存率为18.1%，部分病人肿瘤明显缩小而获二期切除。
4）液氮冷冻切除治疗：用-196℃液氮经冷冻置于肝瘤区，20分钟即达到80%的最大冷冻效果，病理证实在冰球内的所有组织包括肿瘤均产生凝固性坏死。如并用HAL，可提高疗效。冰球如能覆盖整个癌结节，常可根治。该法安全、有效、不良反应小。
5）高功率激光气化与微波治疗：用高功率YAG激光气化肝癌结节，其效果如用手术切除，且出血少。但气化只适于不太大的肝癌结节，亦可作肝癌的姑息性切除。近来用微波刀，可用于固化癌结节或用以代手术刀切肝。可减少出血并消灭切端癌。
（3）非手术肝血管栓塞治疗与化疗：由于肝细胞癌结节90%血供来自肝动脉，10%血供来自门静脉，故近年来经皮股动脉穿刺肝动脉栓塞术（TAE）或合并化疗，已成为不适合手术治疗肝癌病人的首选疗法。其原理是将供应肿瘤的肝动脉分支加以栓塞，导致肿瘤结节大部坏死，配以化疗药物杀伤更多癌细胞。使用的指征为不能手术切除的肝癌均可用TAE，但门静脉主干有癌栓，肝硬化严重，肝功能失代偿、有黄疸、腹水，肾功能不佳者不宜应用，目前TAE已发展至肝段TAE，提高了疗效，2年生存率达71.6%。但由于癌结节的周边由门静脉供血，故单独TAE难以达到根治。与PVE（即在超声引导下经皮穿刺做肝内门静脉支栓塞治疗）合用，可获得较完全的肿瘤结节坏死。栓塞剂主要为碘油与吸收性明胶海绵，化疗药物则常用顺铂，阿霉素或表柔比星、丝裂霉素，5-氟尿嘧啶。3年生存率为17.6%。为了提高TAE疗效，Cldlerg等用血管紧张肽Ⅱ与化疗微球同用，可使肿瘤中药物浓度提高2.8倍。TAE的关键乃反复多次，多次TAE能有效延长生存期，TAE后肿瘤缩小可行二期切除。
（4）经皮穿刺瘤内无水乙醇注射：无水乙醇可导致肿瘤凝固坏死，为此治疗的要点为：①力求无水乙醇能覆盖整个癌结节。②重复进行：适于3cm以下肝癌以及5cm以下而手术风险较大的肝癌。3年生存率60%～80%，由于无水乙醇难以达到100%的癌结节的覆盖，故远期疗效逊于手术切除者。
（5）放射治疗：放射治疗自20世纪50年代末用于治疗肝癌以来，经历了全肝照射—局部照射—全肝移动条照射—手术定位局部超分割外照射等变迁。目前为仅次于TAE的非手术治疗方法，通常适用于肿瘤局限于半肝，尤其是右肝；无黄疸、腹水、远处转移、门静脉主干癌栓者。联合免疫治疗可减轻放射导致的免疫抑制。提高疗效，防止肿瘤的迅速复发。结合中医健脾理气中药可减轻不良反应、提高疗效。近年放疗已趋于与化疗，特别是肝动脉内化疗等多种方法综合应用。
（6）药物治疗：包含化疗药物及中药两个主要方面。肝癌的化疗始于20世纪50年代末，至今虽有不少新药出现，但实际疗效进展不大，尤其全身化疗疗效更差。对于晚期肝癌，肝功能失代偿者，合并肝癌结节破裂或消化道出血，全身情况差，骨髓明显受抑，重要器官功能障碍者应视为禁忌。可供选择的药物有：顺氯铵铂、5-氟尿嘧啶或氟脲苷（FUDR）或替加氟（FT207）、表柔比星或阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤等。肝硬化较严重者以前两种较为适宜。给药的途径可采用动脉化疗灌注，腔内或瘤内注射如癌性胸水者，抽液后注入MMC可短期控制胸水。由于肝癌中33%可查出雌激素受体，使用抗雌激素的阿替洛尔治疗肝癌已有报道。Farinati对32例不能切除的肝癌作前瞻性随机分组临床试验，治疗组阿替洛尔30mg/d，对照组无治疗，结果治疗组1年生存率为38%，40%AFP下降，对照组1年生存率为0%。认为此药可作为肝癌的姑息治疗。
近年来，化疗方面的一大进展是发现多药耐药基因（MDR1）。此基因的表达可使肿瘤细胞将多种主要抗癌药物泵出或转运出细胞外，即使仅有低浓度MDR1的表达已足以预测对多种联合化疗的耐药性。使用多药耐药修饰剂——一种不引起免疫抑制的环胞素PSC-833有可能消除肿瘤细胞的耐药而提高疗效。最近发现，大剂量口服阿替洛尔可作为逆转多药耐药基因（MDR）的药物。
肝癌的中医治疗是我国的特色。中药治疗的作用：①对不宜手术的病人可延长生存期。②对手术、放疗、化疗为主治疗的病人起辅助作用，如增强机体免疫功能、改善食欲、改善微循环等。③对肝硬化所特有的肝病背景——肝炎、肝硬化，中药有一定疗效，中药治疗的特点为症状改善较显著，不良反应小，全身状况保持较好，病情变化慢，可减轻放疗、化疗的不良反应等。
（7）生物治疗：生物疗法已被认为是癌症的第4种疗法，即手术、放疗、化疗之外的又一疗法，1992年Gutterman将人类癌症的生物治疗分为以下4类：①抗增殖：如干扰素α、β与γ（α-IFN、β-IFN、γ-IFN），转化生长因子β（β-TGF）等。②免疫性：白介素2、4（IL-2、IL-4），肿瘤坏死因子（TNF），各种单克隆抗体等。③造血生长因子：集落刺激因子（CSF）。④抗转移、抗血管生长：如金属蛋白酶的组织抑制剂（TIMP1、TIMP2）、胶原酶抑制剂、血小板因子4等。因此生物疗法已超出过去免疫治疗及不久前的生物反应修饰剂的范畴。近年使用较多的为干扰素、IL-2、淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、混合菌苗（Coley毒素，为链球菌和沙雷代菌的灭活制剂），生物疗法的趋势为多种制剂的综合应用。
生物治疗适用于直径较小的癌或手术和其他治疗后的残癌，但中晚期肝癌使用LAK等治疗仍有一定疗效。小棒状杆菌（CP）、LAK、IL-2对癌性胸、腹水控制有效，CSF的使用有助于提高化疗的用量从而提高疗效。
（8）导向治疗：100年前提出的“魔弹”治疗肿瘤的梦想到20世纪70年代末变成了现实。Order以131I-铁蛋白抗体治疗肝癌开创了放射免疫治疗的新领域，曾有学者报道131I-AFP抗体治疗肝癌，上海医科大学肝癌研究所报道131I-抗人肝癌铁蛋白抗体经肝动脉给药治疗肝癌，其后又进一步与上海细胞生物研究所合作用131I-抗人肝癌单克隆抗体，均取得一定疗效。目前采用肝动脉给药，合并肝动脉结扎使肿瘤明显缩小，为二期切除创造条件。
导向治疗的关键是有导向性好的“载体”与杀伤力强的“弹头”。目前所用“载体”多属抗体类，“弹头”则仍以放射性核素为主。肝癌的导向治疗尚未完全成熟，由于生理屏障，肝癌血供等因素的影响，即使特异性极高的单抗亦难以达到100%消灭癌的目的。为此，导向治疗虽然是一种有力杀伤肿瘤的方法，而需与其他疗法综合应用，尤其是外科的序贯切除以消灭残癌。今后努力方向包括寻找更特异的载体；制备“人源”或“人化”单抗，以免抗体的产生；探索双功能抗体。
综上所述由于肝癌病因有多种因素参与，迄今仍未能纯化出肝癌的高特异性抗原，因此难以找到一种简单的肝癌特效治疗方法，故综合治疗是重要方向。综合治疗包括：①不同疗法的同时综合治疗；②同一疗法不同品种的同时综合应用；③不同疗法的先后序贯应用，而避开各自的不良反应，综合得当能收到很好疗效。上海医科大学肝癌研究所实验研究结果提示单一治疗以超分割放疗最好，单用菌苗无效；“二联”应用以超分割放疗加顺铂最好，少数动物出现肿瘤完全消退；“三联”应用肝动脉结扎（HAL）加肝动脉插管化疗（HAI）加导向内放射或局部外放射，其肿瘤缩小而获切除比例和生存率均高于“HAL+HAI”二联。免疫治疗中不同品种合用有增效作用，TFN加BCG加混合菌苗，其效果优于CP加IFN，或BCG+IFN的二联，而二联又优于单一应用。
在肝癌的各种治疗中，应注意对症治疗及支持治疗，以提高晚期病人的生存质量，延长生存期。
（9）射频治疗：超声引导下射频消融治疗（RFA）是Rossi和Mcgaham于1990年首先证实并应用的，其原理是通过产生热消融反应，热能使组织变得干燥，继而引起凝固性坏死。作为一种有效的微创性治疗手段，射频消融具有操作时间短、创伤甚小、价廉等特点。
适应证：①原发性肝癌直径超过5cm的包块，疗效甚好。②转移性肝癌。③不能手术切除的肝癌，包括肝癌较大者，病人年龄较大者，病人不愿接受手术者，病人全身情况欠佳或伴有其他疾病如心力衰竭、严重糖尿病及免疫力低下者。④多个病灶。⑤某些位置不佳的肿瘤。
禁忌证：①严重黄疸，较多腹水。②已有远处转移或门静脉主干癌栓形成者。③巨大肝癌或弥漫性肝癌。④明显的凝血功能障碍，有严重出血倾向者。⑤严重心、肾、肺功能损害者。⑥糖尿病血糖控制不佳者。⑦高血压血压控制不佳者。⑧膈下或肝内有急性炎症或脓肿者。⑨B超无法显示的病灶。
并发症：疼痛、出血、胆漏、黄疸、胸腔积液等。
（10）靶向药物治疗：肝细胞癌（HCC）的发病率在全世界人类实体肿瘤中居第五位，是第四位肿瘤相关性死因。早期HCC可能通过手术切除、原位肝移植或局部消融达到治愈。但这样的病例在西方国家仅占HCC的30%，在亚洲则不足10%。尚有部分HCC病人通过局部治疗，包括肝动脉化学栓塞（TACE）、放射栓塞和局部消融，将HCC降期后予以手术切除或达到Milan标准后接受肝移植。但对大多数进展期肝癌（AHCC），即不能外科手术或局部区域性治疗，以及上述治疗后病情进展的病人，迄今尚无有效的系统疗法。以往的临床研究业已表明，传统的系统化学治疗不能给HCC病人带来存活益处。
2006年，Abou-Alfa等报道多激酶抑制剂索拉菲尼治疗AHCC的非对照Ⅱ期临床研究结果，137例AHCC病人经索拉菲尼治疗后，3例部分缓解（PR），46例稳定（SD），中位总存活期（OS）达9.2个月，中位无疾病进展时间（PFS）为4.2个月。自2007年10月起，欧盟EMEA、美国FDA和中国SFDA相继批准索拉菲尼作为首个可用于临床治疗HCC的分子靶向药物，从此为AHCC病人提供了一个有效的系统治疗选择。
1）索拉菲尼的作用机制：体内外研究均表明，索拉菲尼通过抗肿瘤细胞增殖、抗血管生成和（或）促凋亡作用，破坏肿瘤的微血管，抑制肿瘤生长。索拉菲尼是一种小分子多激酶抑制剂，其主要作用靶点是丝氨酸—苏氨酸激酶Raf-1。体外试验发现，索拉菲尼在相当低的浓度（IC 6nM）即可有效抑制Raf-1活性。该靶点涉及Ras/Raf/有丝分裂原激活的蛋白激酶（MEK）/MARK信号瀑布，其受抑后直接抑制肿瘤细胞增殖。索拉菲尼还能作用于其他受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3，血小板源性生长因子受体（PDGFR）8，纤维母细胞生长因子受体（FGFR），阻断肿瘤血管生成，断绝肿瘤细胞营养供应，从而间接抑制肿瘤增殖和转移。HCC为血管丰富的肿瘤，理论上应对抗血管生成治疗的反应敏感。
肿瘤坏死因子（TNF）相关性凋亡诱导配体（TRAIL/APo2L）是TNF超级家族中的Ⅱ型穿膜蛋白，有极强的诱导凋亡的作用，选择性作用于肿瘤细胞，而不伤及正常细胞，是一种有希望的抗肿瘤因子，适用于抗肿瘤治疗。但许多HCC细胞及其他肿瘤细胞对TRAⅡ诱导的凋亡有高度抵抗性；即使TRAIL达最高浓度1000ng/mL，仍不能诱导细胞凋亡。影响肿瘤细胞对TRAIL敏感性的因素很多，其中以抗凋亡蛋白Mcl-1最为关键。Mcl-1是Bcl-2家族的成员，通过抵消Bak、Bim和Puma，使TRAIL相关信号失效，细胞对TRAIL产生抵抗。信号转导子与转录活化子3（STAT3）在转录调节有关细胞增殖和存活的基因中起关键作用。细胞因子如白细胞介素6、生长因子包括表皮生长因子受体（EGFR）、FGFR和PDGFR等均可刺激酪氨酸磷酸化作用，进而活化STAT3。STAT3调节多种凋亡相关蛋白如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、存活素和细胞周期蛋白D1的表达：通过含酪氨酸磷酸酶家族（SHP-1和SHP-2）SH2领域在内的蛋白质酪氨酸磷酸酶，可下调STAT3信号。上述磷酸酶直接通过STAT3磷酸化作用降低STAT3活性。研究发现，MK/STAT3信号激活的HCC更具侵袭性，病人预后不良；提示STAT3抑制物可作为治疗HCC的新模式。某些化合物如苯甲基异硫氰酸盐通过降低活化及总STAT3蛋白表达和STAT3-DNA结合亲和力，能诱导某些类型的胰腺癌细胞凋亡。目前认为，STAT3也是索拉菲尼治疗HCC的新靶点。已发现索拉菲尼与TRAIL对多种肿瘤细胞有协同的细胞毒性作用。研究证实，索拉菲尼抑制STAT3是其使HCC细胞对TRAIL致敏的主要机制；索拉菲尼在HCC细胞不仅抑制Mcl-1，也能抑制其他STAT3相关蛋白、存活素和细胞周期蛋白D1。敲除SHP-2并不能改变索拉菲尼对HCC细胞凋亡及STAT3的磷酸化作用，而SHP-1才是索拉菲尼的主要靶点。
2）索拉菲尼的用法：如前所述，索拉菲尼的标准用法是400mg，每日2次；空腹或在进低脂饮食时口服。根据药物相关毒性调整剂量，可减为400mg，每日1次或隔日1次；或200mg，每日1次；甚至停药，待不良反应缓解后以半量恢复用药。
（11）小肝癌的治疗：肝癌的防治包括一级、二级和三级。一级预防即病因预防，为最根本的预防，但由于肝癌的病因尚未完全清楚，且不同病因引起肝癌的潜伏期不一样，故一级预防的效果常需数年，甚至几十年。三级预防即临床治疗，目前虽然进展较快，但大幅度提高疗效尚相距太远，因此二级预防，即早期发现、早期诊断与早期治疗应是其重点，在短期内见效。
肝癌的二级预防实质上是小肝癌的研究。小肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗是肝癌长期生存及提高5年生存率的重要途径，小肝癌的发现应从高危人群着手，主要以HBsAghCV阳性者、年龄35岁以上65岁以下为对象的普查，目前较实用者为AFP加超声显像。由于小肝癌缺乏临床症状及体征，其诊断与大肝癌有诸多不同，诊断中应注意：①AFP与ALT的关系分析。②AFP持续阳性虽不伴肝功能异常，最终几乎均证实为肝癌。③敢于对AFP较低浓度时做出诊断，因通常小肝癌阶段肿瘤大小与AFP高低相关。④对可疑病人严格随访。小肝癌早期治疗要点为：手术切除仍为最好的治疗，因此凡肝功能代偿者宜力争切除；术中未能切除者可做肝动脉结扎、插管、冷冻、无水乙醇瘤内注射或其综合应用；术后密切随访即AFP与超声，一旦发现复发或肺部单个转移应再切除。肝功能失代偿者可试超声引导下瘤内乙醇注射或微波局部高热治疗，合并中药保护肝脏。
（12）复发与转移的治疗：对于肝癌复发与转移的治疗，近年来随着诊断技术的进步，已可能早期发现并能发现亚临床期复发与转移，对该部分病人的治疗可行再切除。其要求为：①对根治性切除病人应视为极高危人群，每2～3个月用AFP与超声显像随访监测，连续5～10年，以早期发现亚临床复发，并每半年作胸部X线检查以检出肺转移。②对肝内3个以内复发灶及肺部2个以内转移灶应力求再切除，通常均为局部切除。肺部单个转移灶的切除其远期疗效甚至优于肝内复发再切除者。