胰腺内分泌肿瘤
一、胰岛素瘤
胰岛素瘤是由胰腺B细胞组成的肿瘤，因为B细胞分泌胰岛素，大量的胰岛素释放进入血流，引起以低血糖为主的一系列症状。最常见的胰腺内分泌肿瘤是胰岛素瘤。胰岛素瘤表现为Whipple三联征：①饥饿时出现低血糖症状；②血糖水平低于50mg/dL；③给予葡萄糖后症状缓解。在低血糖时，胰岛素瘤仍可自行合成和分泌胰岛素，导致自发性低血糖和特有的临床症状。这些症状可分为两类：低血糖诱发儿茶酚胺大量释放引起的症状（震颤、易激惹、乏力、多汗、心悸、饥饿）和神经系统低血糖症状（性格改变、精神错乱、反应迟钝、惊厥和昏迷）。典型表现为，摄入富含糖类的食物后症状即缓解。
在成年人中，低血糖鉴别诊断包括胃切除或胃肠吻合术引起的功能性低血糖，慢性肾上腺功能不全，垂体功能低下，严重肝功能不全，隐瞒注射胰岛素或服用磺脲类药物引起的低血糖以及反应性低血糖。这些疾病中，反应性低血糖最常见，常于餐后3～5小时出现症状，但不合并饥饿时低血糖。
（一）病理
胰岛素瘤的大小以及数目变异可以很大，可以是无数微小的显微镜下才能发现的胰岛素瘤，也可以是大小不等多发的肿瘤。90%以上胰岛素瘤是单发的圆形肿瘤，直径多在1～2cm。显微镜下肿瘤可以呈有包膜或无包膜。胰岛素瘤主要由细胞构成，间质一般很小，间质中常有淀粉样变，形态有时很像甲状腺髓样癌，可能属同一细胞来源，即产肽激素系（APUD）细胞。电镜下瘤细胞内可见B细胞分泌颗粒，这是内分泌细胞肿瘤的特点。
（二）临床表现
胰岛素瘤的典型临床症状为低血糖发作，常在空腹时发生，通常有以下4组症状。
（1）意识障碍：为低血糖时大脑皮质受到不同程度抑制的表现，如嗜睡、精神恍惚，以及昏睡不醒，也可表现为头脑不清、反应迟钝、智力减退等。
（2）交感神经兴奋的表现：为低血糖引起的代偿反应，如出冷汗、面色苍白、心悸、四肢发凉、手足颤软等。
（3）精神异常：为多次低血糖发作大脑皮质进一步受抑制和受损的结果，重者有明显精神病表现，故不少病人常常以精神病就诊，经检查才明确系低血糖所致。
（4）颞叶癫痫：与癫痫大发作相似，为最严重的神经精神症状，发作时知觉丧失、牙关紧闭、四肢抽搐，甚至大小便失禁等。
低血糖症状发作如未确诊治疗，发作次数常愈来愈频繁，症状愈来愈重，但进食后能恢复如常人，对发作时的表现无记忆。有的病人在家属的帮助下，认识到进食可以缓解、夜间加餐可以预防低血糖发作。
（三）辅助检查及诊断
（1）血糖测定：确定症状发作由低血糖所致是诊断胰岛素瘤的重要依据，胰岛素瘤的病人空腹血糖一般在50mg/dL以下，发作时即刻测血糖其值往往更低，在不典型病例需多次测空腹血糖才可能测到一次低血糖值，有的尚需做激发试验，即在持续禁食条件下，密切观察症状的出现，并立即测定血糖。发作时证实有低血糖，给予静脉注射葡萄糖可立即中止发作，有经典的Whipple三联征，可用以诊断胰岛素瘤，但现在的诊断手段更为可靠。
（2）72小时禁食监测：为诊断胰岛素瘤的最可靠方法。禁食过程中，每4～6小时，特别是当症状发作时，要采血测定血糖及胰岛素水平。禁食时症状性低血糖常合并血胰岛素水平持续高于25μU/mL。计算胰岛素与血糖的比值也是支持胰岛素瘤诊断的方法，正常值应小于0.3；几乎所有胰岛素瘤病人，经一夜禁食后，胰岛素与血糖比值均大于0.4。因为胰岛素瘤细胞在过量合成胰岛素时，也合成了大量C肽和胰岛素原，因此患胰岛素瘤时，C肽和胰岛素原水平常常升高。另外，还可通过筛选排除那些可能使用胰岛素或磺脲类药物的病例，进一步支持胰岛素瘤的诊断。磺脲是一类口服降糖药物，刺激胰岛素分泌，用于治疗非胰岛素依赖型成年高发的糖尿病。通过血清学筛查可检测出磺脲。
（3）胰岛素测定：周围血中血清胰岛素的含量受多种因素影响，结果不可靠，经皮经肝门静脉内置管测门脉血中胰岛素含量比较可靠，此法也可用做定性定位诊断，即把导管顺门静脉逆行放到脾静脉开始部，然后自左向右拔出导管，每拔出1cm抽血测血清胰岛素一次。在有胰岛素瘤的部位，其反流静脉中胰岛素含量必高，可在相应的脾门静脉中出现高峰，达到定性和定位诊断的作用，且可发现多发性胰岛素瘤的部位，有助于术中找到和不致遗漏多发肿瘤。
（4）影像学检查：影像诊断方法如B超、CT以及腹腔动脉选择性动脉造影对胰岛素瘤的发现和定位均有帮助。但如肿瘤直径＜1cm就不易发现。这些方法也并非均为必需，但如为第一次手术探查失败，而临床仍支持胰岛素瘤的诊断时，影像学检查和诊断则成为必要。
（四）治疗
胰岛素瘤的治疗为手术摘除肿瘤，手术应尽早施行，因为长期低血糖发作可致中枢神经永久性损害，即使摘除了肿瘤，仍将遗留神经精神症状。手术的关键：①彻底探查胰腺各部；②摘除一个肿瘤后，仍应警惕有多发肿瘤存在，要避免遗漏，术中可连续监测血糖以了解肿瘤组织是否切净；③应以冰冻切片或细胞学检查于术中证明摘除物或疑似部位组织是否有胰岛组织。
1.手术治疗
手术切除肿瘤是治疗胰岛素瘤的唯一有效方法，因此，一旦诊断确定后应及早手术。
（1）麻醉：手术一般应用静脉全麻，加肌松剂以达到能满意的手术探查，亦可应用硬膜外麻醉。在麻醉过程中要防止低血糖症状的发作，因此，要求每20分钟即测定一次血糖值。如果手术开始前血糖在30mg/dL以上水平又无症状发作，则术中仅静脉滴注生理盐水而不给予葡萄糖溶液。如果血糖低于30mg/dL，可以给予5%葡萄糖盐水，匀速静脉滴入，使病人的血糖水平保持在一恒定值再开始手术。除防止手术中血糖过低出现症状外，还需在肿瘤完全切除的前后作血糖的监测。
（2）切口：要求能将胰腺充分显露以能进行仔细的叩诊及术中B超检查。现大多采用肋缘下的横弧形切口。
（3）术中定位：虽然术前的各种检查对手术获得成功有很大的帮助，但关键仍是术中对胰腺和胰周组织进行全面而彻底的检查以找到肿瘤。特别是在胰头钩部及尾部，因微小而深在，位于胰头钩组织中的肿瘤及脾门部位的肿瘤很容易被遗漏。探查方法是打开胃结肠韧带，将胃向上牵开。沿胰腺体尾的下缘切开后腹膜，沿胰后间隙钝性将胰腺体尾后背松开，以右示、拇指行双合诊，自胰腺体至脾门胰尾仔细触摸。查胰头钩部需将十二指肠侧腹膜完全打开，沿头钩后的间隙分离直至头钩的背面，完全可以显露，以左手的示、拇指进行仔细的双合诊。
（4）手术方法：手术方法有肿瘤摘除、胰腺体或胰尾切除、肿瘤部位胰腺局部切除、胰十二指肠切除术等。
1）肿瘤摘除术：是最常用的方法，对单发或散在的、小而表浅的肿瘤，不论在何部位均宜采用。特别是在头体部的肿瘤，决定从胰的哪一面进行摘除。胰钩部肿瘤近胰的后侧，可向左翻起十二指肠由后侧切除。方法是沿肿瘤的包膜逐渐与胰腺组织分离，仔细结扎止血。剥离深部时可以用丝线贯穿瘤体牵引起来，在直视下完全摘除肿瘤，这样可避免损伤大血管及主胰管，瘤床不宜过多缝合而用大网膜覆盖，并在旁边置引流管。
2）胰尾或远侧胰腺切除术：对胰腺体尾较大而深在的肿瘤、多发的肿瘤及胰岛增生的病例可行胰腺体或胰尾切除术，应尽可能保留脾脏，只有在必要时才将脾一并切除。手术方法是如果切除胰尾一般易于保留脾脏，且系良性肿瘤，不必考虑肿瘤周围组织的残留，因此可沿胰尾后间隙仔细地分离脾动静脉，然后切断胰腺。胰腺体尾切除保留脾脏较难，如能将脾动静脉分离直达其根部则可保留脾脏，但多数病例血管在胰沟内，不易分离，则可以与脾一并切除。方法是先沿胃大弯切断胃脾韧带和胃短血管，用钝和锐相结合的方法切断脾膈、脾肾、脾结肠韧带，将脾向左翻出腹腔，沿胰尾后方间隙将胰腺体与后腹腔组织分离，显露出腹主动脉前的腹腔动脉，将脾动脉在其根部切断结扎。在靠近门静脉处的脾静脉予以分离并结扎去除切除标本，残胰创面找出胰管用细丝线结扎，间断褥式缝合再加数针“8”字缝合以闭合创面，胰床置管引流。如果需85%～90%切除，要求在门静脉右侧1cm处切断胰腺。
3）胰腺局部切除术：此法的缺点是对胰腺的损伤大，切除肿瘤和肿瘤周围的一部分正常胰组织，易伤以及较大的胰管和血管，导致术后严重的并发症发生，甚至造成病人死亡，因此这一方法目前已很少采用。但对胰头部较大的单个良性腺瘤手术时不可避免地会伤及主胰管，可应用保留胆总管的胰头切除术。方法是沿结肠中静脉找到胰颈后的肠系膜上静脉，沿静脉前的间隙将胰头与之分离，切断胰颈并止血。将胰头向右翻开，并将门—肠系膜上静脉牵向左侧，分离结扎自胰头进入门静脉的小支血管，但不游离胰钩突，再在胃十二指肠动脉的左侧沿肿瘤的包膜逐渐分离开胰腺，如有必要也可以切断胃十二指肠动脉。注意勿损伤胰内胆总管，在其右侧切除肿瘤及部分胰头，保留胰钩。切断的主胰管予以结扎，胰腺创面以“8”字缝合关闭，放置引流管。如果在术中发现有胆总管的侧壁损伤，可在胆总管的自由段放置T形管，修补破损部。
4）胰十二指肠切除术（whipple手术）：只适用于切除巨大的头钩部肿瘤和恶性胰岛素瘤。假如恶性胰岛素瘤已有肝转移，则尽可能切除原发瘤或转移瘤，这可减轻病人的症状，延长生存期。
（5）术后并发症：胰岛素瘤手术最严重的并发症是急性出血坏死性胰腺炎。这往往与手术过程中探查胰腺造成的损伤有关。特别是进行肿瘤摘除或胰腺局部切除时，可能伤及大血管及大胰管。因此要求操作轻柔，尽可能减少组织的损伤。胰岛素瘤切除术后最常见的并发症是胰瘘，其发生率为8%～23%，而胰头颈部肿瘤术后胰瘘发生率可达50%。胰液外漏可以造成腹腔感染，组织坏死，延迟愈合。其他并发症如胰腺假性囊肿、膈下及腹腔感染、腹腔内出血等也与胰瘘的发生有关。因此摘除肿瘤时要紧贴肿瘤被膜，瘤床彻底止血；仔细寻找较大胰管的破裂并妥善缝扎破裂的胰管；瘤床少缝或不缝合；涂抹生物胶有助于减少胰瘘的发生。引流管放置位置要合适。术后延长禁食期并应用抗酸制剂和其他抑制胰腺外分泌的药物均有利于预防胰瘘的发生。
2.非手术治疗
对高胰岛素血症病人的非手术治疗只是一种对症的姑息性治疗，应用于术前的准备时期，不易找到的隐匿性胰岛素瘤病人或无法切除的恶性胰岛素瘤。虽然内科治疗不能彻底治愈病人，但是能防止低血糖的发作，保护脑细胞少受损伤，是非常重要的治疗方法，特别是对无法手术治疗的病人，能改善生活质量，延长病人生命。
（1）饮食治疗：饮食治疗是最简便易行的治疗方法，许多病人往往在求医前就已发现进食能防止症状的发作。有的病人虽不知自己是什么病，却早已开始了饮食治疗，甚至长达数十年之久。由于长期的过量进食，病人往往肥胖。一般的饮食治疗方法是及时进食，增加餐次，多吃含糖的食物，尤其是晚间需加餐一次，并避免劳累，平时随身带一些糖果，当感到有发作的前兆时即刻服用，均可防止发作。平时食用吸收缓慢的主食，如精玉米、荞麦面、豆面等制作的食品以稳定地提供能量。
（2）药物治疗：发作频繁、症状严重的病例，单依靠饮食治疗难以控制，特别是作为术前的准备，需静脉注射或静脉滴注葡萄糖溶液。但作为长期的治疗则需服用抑制胰岛素分泌的药物，常用的药物有以下几种。
1）二氮嗪：每日口服剂量为200～600mg，其不良反应主要是胃肠道不适和水钠潴留，因而在进餐的同时服药及限制食盐可减轻不良反应，或服用利尿药物。治疗先以100mg/次，开始每日2次，根据病人的反应逐渐加量，直到病人的症状缓解，最大剂量为200mg/次，每日3次。约60%的胰岛素瘤病人症状可以得到控制。
2）长效生长抑素类药物：如奥曲肽，是一种具有广泛抑制作用的胃肠肽，能抑制正常胰岛细胞的分泌，也能抑制胰岛素瘤的分泌。有报道在恶性胰岛素瘤病例应用这类药后取得了明显的效果，它的短期使用使40%的胰岛素瘤病人的症状减轻，但这类药物只是在其他药物无效时短期内应用，因为它不可能长期抑制肿瘤的分泌，且所需剂量越来越大，不良反应也日益增加。
3）其他药物：激素类药物、钙通道阻滞剂、交感神经阻滞剂及苯妥英钠等，这些药物均有一些抑制胰岛素瘤分泌的效果，但作用因人而异，疗效并不理想。
4）化疗药物：链脉霉素，是由无色链真菌培养中分离出来的一种抗肿瘤抗生素，它通过抑制脱氧核糖核酸（DNA）的合成作用而选择性地损害胰岛B细胞，特别是能抑制已有转移的各种恶性胰岛细胞，故目前主要用于治疗胰岛细胞癌。其用量为每日20～30mg/kg，连续应用5日为1疗程，休息6～8周后重复；或每周静脉注射1次，连续8周总量为8～10g，休息8周后重复。亦可应用动脉插管或埋入式化疗导管法做肿瘤部位的局部灌注，用药量可减少，每次注入腹腔动脉或肝固有动脉5～10mg/kg，隔日1次，连用5～10次。
二、促胃液素瘤
促胃液素瘤是一种较少见的胰岛细胞瘤，但其发病率仅次于胰岛素瘤，临床以顽固性溃疡病为特征。Sailer和Zinninge首次报道合并消化性溃疡的胰岛细胞肿瘤后，Zollinger和Ellison报道了2例活动性消化性溃疡合并胰岛细胞肿瘤病人，详细地叙述了这种疾病的临床表现，故称为卓-艾综合征。当时提出作为诊断该综合征的三联征为：①少见部位的原发消化性溃疡；②尽管给予充分治疗，绝大部分促胃液素分泌持续存在；③发现有胰岛细胞肿瘤。(https://www.daowen.com)
（一）病理
临床症状典型的病例，60%～70%的肿瘤是恶性的，有淋巴结或肝转移。这类肿瘤在光镜下形态和类癌不能区别。电镜下的超微结构也没有一致的表现，分泌颗粒也无特点，可靠的证明为免疫化学细胞学检查或从肿瘤中提取促胃液素。促胃液素瘤内可以有分泌其他激素的细胞，20%～30%的促胃液素瘤病例同时存在有其他内分泌肿瘤（多发性内分泌腺瘤-I型，MEA-I）。
（二）临床表现
主要临床表现是消化性溃疡和腹泻。90%的病人有消化性溃疡的临床症状，溃疡部位常可不典型，尽管发现十二指肠壶腹后溃疡可提示卓-艾综合征，但最常见的溃疡部位仍位于十二指肠壶腹部。60%的病人有出血、穿孔或幽门梗阻等溃疡病并发症，常有外科治疗溃疡病的手术后复发史。约10%病人以腹泻为突出的临床表现。促胃液素瘤病人中观察到的腹泻，是由于胃高度分泌引起的，可经胃肠减压或足量的抗胃分泌药物治疗而得以根除。
（三）诊断
1.诊断依据
临床上有下列情况者，应疑有促胃液素瘤：①溃疡病手术后复发；②溃疡病伴有长期不明病因的腹泻，大量酸分泌；③多发溃疡或远端十二指肠、近端空肠溃疡、球后溃疡；④溃疡病伴有高钙血症；⑤有多发性内分泌肿瘤家族史；⑥消化性溃疡药物治疗无效；⑦上消化道造影可见显著的胃皱襞等。
2.依据实验室检查诊断
（1）胃液分析：由于促胃液素的释放刺激胃酸大量分泌，基础酸分泌量（BAO）多数病例为15mmol/h，溃疡病手术后BAO为5mmol/h均有意义；此外BAO和最大酸分泌量（MAO）差别缩小，酸分泌均在高峰状态亦是本病特点之一；在促胃液素瘤病人，空腹血清促胃液素水平常升高，超过正常范围（100～200pg/mL）。空腹促胃液素超过1000pg/mL，伴有明确的由酸引起的消化性疾病或胃酸过多时，一般可诊断为促胃液素瘤。许多促胃液素瘤病人空腹促胃液素测定值在200～1000pg/mL之间。单纯空腹高促胃液素血症不足诊断促胃液素瘤，促胃液素是胃窦G细胞的正常分泌产物，高促胃液素血症在其他病生理状态，包括产生溃疡的疾病和与溃疡无关的疾病状态，都可发生（表3-1）。要识别高促胃液素血症的确切原因，需要应用临床知识以及另外两项诊断方法：胃酸分析和激发试验。
表3-1 合并高促胃液素血症的病例
（2）胃酸分析：可鉴别产生溃疡与非溃疡源性的状态。在停用制酸药物后测定BAO与MAO。未手术病人BAO＞15mmol/h，或既往接受减少酸分泌手术，其BAO＞5mmol/h，均支持促胃液素瘤诊断。BAO/MAO＞0.6，高度支持此诊断。
（3）激发试验：当考虑促胃液素瘤的诊断时，特别是空腹促胃液素水平在200～1000pg/mL的病人，应行激发试验。激发试验有助于鉴别促胃液素瘤、胃窦G细胞增生/高功能状态，以及其他原因产生溃疡的高促胃液素血症。激发试验可选择静脉注射促胰液素。在整夜禁食后，做此试验，静脉注入促胰液素，3分钟时采血测促胃液素。比基线水平绝对增加200pg/mL时，可诊断为促胃液素瘤。胃窦部G细胞增生或功能亢进的病人，其促胃液素受促胰液素刺激分泌的反应较平和。促胃液素对进餐的反应有助于区分产生溃疡性高促胃液素血症的各种原因。分别在进试验餐前，以及进餐后1小时内每隔15分钟测1次血清促胃液素水平。促胃液素瘤病人餐后血清促胃液素值改变很小或无改变（较基础水平增加不足50%）。但胃窦G细胞功能亢进的病人，血清促胃液素水平升高可超过100%。
（四）治疗
诊断促胃液素瘤以后，病人的治疗应遵循两条不同而又相互联系的原则：①控制促胃液素引起的胃酸过度分泌。②改变促胃液素瘤的自然病程（如肿瘤定位、判断转移病灶及对已定位的肿瘤行根治性切除）。以前，促胃液素瘤病人多死于暴发性胃酸过度分泌引起的并发症。当时，全胃切除为控制溃疡最可靠的措施，但对促胃液素瘤的自然病程没有影响。自从强力抗分泌的药物如组胺H2受体阻滞剂及替代物苯丙咪唑问世后，药物控制胃酸过度分泌的状况得到改善，很少需要全胃切除。但是，现在认识到在抗分泌药物治疗的同时，肿瘤还在发展，大多数不能切除的促胃液素瘤病人死于肿瘤进展。因而，目前对促胃液素瘤，特别是与MEN-I无关的单独发病者的策略为：对于其潜在的根治可能，即应审慎进行最初诊断。
（1）药物治疗：替代物苯丙咪唑（奥美拉唑或兰索拉唑）已取代了组胺H2受体阻滞剂，而成为治疗促胃液素瘤的首选药物。奥美拉唑和兰索拉唑选择性抑制胃腔表面胃壁细胞的H+-K+-ATP酶（质子泵）。这类药物对促胃液素瘤的病人均有效，无论是探查手术前初步治疗，还是对病灶无法切除需要长期药物治疗的病人。促胃液素瘤病人常用剂量为奥美拉唑40～160mg/d，兰索拉唑30～90mg/d。药物剂量应及时得到调整，以致在下次给药前胃内为无酸的环境。
（2）手术探查：在采用药物治疗控制胃细胞过度分泌后，所有病人均应接受影像学检查，对原发肿瘤定位及确定转移灶。影像学疑有无法切除的肝转移病人时，为得到组织学诊断应行经皮活检。若的确有无法切除的转移灶，则不需要再做探查手术，而维持抗分泌药物治疗。如果没有不能切除的病灶，所有病人都应该接受根治性探查手术。探查时，整个腹腔都要认真检查，尤其注意胰腺和胰腺外促胃液素瘤的好发部位。切除异常的肿块和胰腺周围淋巴结，做冷冻切片。术中超声检查对发现无法触及的胰腺内肿瘤很有价值。如果未探查到肿瘤，可在十二指肠第二部纵行切开十二指肠，双手触摸十二指肠，仔细外翻寻找是否存在十二指肠的促胃液素瘤。十二指肠胃泌素瘤常位于黏膜下层中，应与周围正常的十二指肠组织一并切除。
另一种用来确定十二指肠肿瘤的方法为术中透照法。经口腔放置可弯曲的上消化道内镜，进入十二指肠。胰腺内的肿瘤可以摘除（剜除）或者做胰腺部分切除术。在胰腺表面很容易找到的较小的（直径＜2cm）包膜完整的肿瘤可以小心摘除；肿瘤较大而无明确的包膜或位于胰腺实质深部者常需做胰腺切除术。位于胰腺颈体尾部的肿瘤行远端胰腺切除，胰头或钩突肿瘤应行胰十二指肠切除术。
（3）其他疗法：目前，大部分促胃液素瘤病人死亡原因为肿瘤进展和播散。化学治疗、奥曲肽激素治疗、肝移植、肝脏栓塞以及干扰素治疗等，均用于无法切除或伴有转移的促胃液素瘤病人。化疗的总体反应率较差。最近的一项前瞻性研究表明：用链佐星3g/m2，5-氟尿嘧啶1.2g/m2和阿霉素40mg/m2治疗转移性促胃液素瘤，60%的病人对治疗无反应。对治疗有反应的40%病人中，未见到对药物完全反应者，而且化疗后生存率并没有显著改善。据报道用长效生长抑素类似物奥曲肽激素治疗，有转移的促胃液素瘤病人可缓解症状，减轻高促胃液素血症，降低胃酸过度分泌。但奥曲肽必须经胃肠外途径给药，其应用仍然受限，因为在大多数病人足量的抗分泌药物治疗也可以控制胃酸过多和胃酸引起的消化系统症状。无论肝移植还是栓塞治疗，均未证实在促胃液素瘤肝转移治疗中有稳定的疗效。据报道，少数病人使用人白细胞干扰素，可使肿瘤缩小并使血清促胃液素水平下降各50%。但总而言之，这些辅助治疗方法单独或联合应用，在无法切除的转移性促胃液素瘤治疗中的作用，仍有待于进一步试验来证实。
促胃液素瘤和MEN-I型的病人需要谨慎处理。应该用奥美拉唑或兰索拉唑控制胃酸过度分泌。甲状旁腺功能亢进症的外科治疗应先于促胃液素瘤手术治疗。典型的MEN-I型促胃液素瘤病人，有多发胰腺和（或）十二指肠肿瘤，须用定位技术来指导切除。MEN-I型促胃液素瘤病人中有限的病例，外科手术就能够纠正高促胃液素血症。MEN-I型促胃液素瘤总体治愈率比单发的促胃液素瘤要低。
三、胰高血糖素瘤
胰高血糖素瘤为胰岛A细胞发生的肿瘤，分泌高血糖素。本病罕见，我国仅有少数几个病例报道。本病主要表现为皮肤病变和高血糖，故又称糖尿病-皮炎综合征，60%～70%为恶性。胰高血糖素瘤综合征的特点是轻度糖尿病和重度皮炎。该病的糖尿病特点为较轻微，极少合并酮症。特征性皮疹（坏死性游走性红斑）常表现为环形迁移，边缘扩散，而中心则消散，变成愈合斑点。典型的发病部位是耻区、会阴部、口周区域或足部。该综合征病人，胰高血糖素测定值常常高于500pg/mL，而正常水平应低于120pg/mL。基础胰岛素水平升高也是其特点，此外还有血氨基酸显著降低。
（1）病理生理：胰高血糖素瘤可分泌过多高血糖素，使血浆中丙氨酸转化为糖，血浆丙氨酸缺乏；由于肿瘤需从血浆中摄取锌合成高血糖素，血浆及组织中锌下降，和引起皮肤病损有关。血糖升高而出现糖尿，但一般不严重。
（2）临床表现：临床表现以坏死性迁移性红斑为皮肤病变的主要特征。红斑形态不定，一般先起红斑，后生水疱，多个水疱可融合，疱破结痂，愈合后有色素沉着。全身均可出现，多见于腹股沟、会阴部、臂部等处。其他尚有口角，唇、舌等发炎，指甲松离等。此外病人可表现为营养不良、贫血、舌炎、低胆固醇血症、低蛋白血症和静脉血栓形成。病人可以有精神压抑状态，偶有静脉血栓形成等。
（3）诊断：有皮肤病变疑为本病时应做皮肤活检，需多次多处检查才能确诊。组织学所见为上皮坏死、皮肤颗粒层液化、角质层下裂开等。此种病人测糖耐量曲线，与糖尿病曲线相似。血浆丙氨酸水平降低有助于诊断，血浆锌水平降低有参考价值，最高值高血糖素大于30pmol/L有诊断价值，影像诊断定位和所有胰岛细胞瘤一样，为诊断所不可缺少。
（4）治疗：术前准备包括治疗皮炎及稳定糖尿病，同样要用标准实验方法对治疗定位及分期。据报道，应用类固醇和锌治疗以及全胃肠外营养和奥曲肽治疗可以改善皮炎。
所有怀疑胰高血糖素瘤的病人都建议做探查。发现大部分胰高血糖素瘤位于胰腺体尾部，探查时多数瘤体较大。近80%病人发现转移，能彻底切除者仅占30%。当有可能且操作安全时应行减瘤术，可使血糖恢复正常水平及彻底治愈皮炎。对无法根治或复发病人，用链佐星、达卡巴嗪（DTIC）化疗取得一些成功。另外已有报道，可用奥曲肽激素治疗来控制高血糖和皮炎。
四、血管活性肠肽瘤
血管活性肠肽瘤80%发生于胰岛DL细胞，20%发生于神经节神经母细胞，后者多发生于儿童。
（1）病理生理：血管活性肠肽瘤可分泌大血管活性肠多肽（VIP），VIP使小肠分泌增加，释出大量水和电解质；VIP的结构和胰泌素、高血糖素相近，可使碱性胰液分泌增多，能抑制胃酸分泌，故临床可出现腹泻、低钾、脱水、无胃酸等，但真正无胃酸者仅占50%。VIP可使血管扩张，病人出现潮红，肠肽瘤尚可分胰多肽、5-羟色胺、前列腺素E2等，所有这些激素，可抑制水、电解质的吸收，刺激肠平滑肌的蠕动以及升高血钙，可解释临床出现的严重腹泻。VIP因有抑制胆囊收缩作用，加上脱水、胆汁浓缩，胆囊结石发生率较高。
（2）临床表现：主要表现为间断严重腹泻，经常为水样便，低血钾，无胃酸和低胃酸，皮肤潮红等。腹泻量通常24小时高于1L，多者可达6L，病人可出现倦怠无力、恶心、呕吐、腹痛、抽搐、体重下降者。严重脱水可引起肾小管坏死而致肾衰竭的临床表现。与卓-艾综合征引起的腹泻不同，水泻伴低钾及胃酸缺乏（WDHA）综合征的腹泻不能通过胃肠减压来缓解，因为它是由于循环中激素水平升高所引起的分泌性腹泻。某些病人可见到皮肤潮红，尽管病人对五肽促胃液素的反应为胃酸产生增加，但胃液分析常为胃酸减低。
（3）诊断：原因不明及通常治疗无效的水性腹泻应怀疑本病，影像诊断和血中VIP的测定可确诊，肠肽瘤病人血中VIP的范围报道为48～760pmol/L，平均为（203±17）pmol/L，正常值应小于30pmol/L。常根据临床表现怀疑到本病，血清VIP或胰多肽（胰岛细胞肿瘤标志物）升高进一步支持本病诊断。因VIP的分泌是发作性的，故应多次测量空腹血清VIP值。泼尼松龙试验有助于诊断，每日口服30～40mg，可抑制肠肽瘤所致的腹泻。前列腺素E2的测定亦有助于诊断，比正常值高数倍者应考虑本病。
（4）治疗：肿瘤的定位和分期仍用胰腺内分泌肿瘤的标准实验方法，与前面讨论内容相同。术前准备必须补充液体和电解质，纠正水、电解质失衡。在个别病例中证实，长效生长抑素类似物奥曲肽，对降低循环中VIP水平及控制腹泻是有效的。
WDHA综合征最重要的治疗方法为手术切除肿瘤，文献报道的病例中超过50%有恶性表现，在胰腺以外发现肿瘤转移。发现大部分肿瘤位于胰腺体尾部。有近20%的病例发现该综合征的病因为胰岛细胞弥漫性过度增生。如果在胰腺内没能找到肿瘤，要仔细探查腹膜后，包括两侧肾上腺。若仍未发现有肿瘤，可以考虑行胰腺次全切除至肠系膜上静脉水平。当由于有转移播散而认为肿瘤无法根治时，应行姑息性减瘤术。对有症状的无法切除或复发肿瘤应用吲哚美辛或奥曲肽治疗可能有一定疗效。
五、其他胰岛内分泌肿瘤
1.胰多肽瘤
各种胰内分泌肿瘤均可分泌多肽，但血中胰多肽值不一定很高，胰多肽瘤则多数有显著升高。由于胰多肽的生理作用不显著，至少在临床不易引起症状，故不易发现。现在有的学者认为所谓无功能胰岛细胞瘤实质为胰多肽瘤，发生于PP细胞。由于不引起特殊症状，肿瘤生长很大时才被发现，是本病特点。疑为本病时应测血浆胰多肽，尤其在胰岛素试验后，如血中胰多肽量显著升高，有助于诊断。本病也有恶性而转移早者。治疗主要依靠手术摘除。
2.生长抑素瘤
生长抑素瘤综合征包括胆石症、糖尿病和脂肪泻。此综合征所观察到的大部分症状都与生长抑素抑制了多数消化器官功能有关。生长抑素瘤发生于胰岛D细胞，分泌抑生长激素，属罕见的肿瘤。估计年发病率为每4000万人口中可有1例发病。此外，已观察到生长抑素可降低血液循环中多种激素的水平。生长抑素正常时从下丘脑释放。生长抑素瘤的临床主要表现为抑制因子的作用，除抑制垂体分泌生长激素外，还抑制胃酸的分泌和胰腺的内、外分泌，出现所谓抑制综合征。临床出现贫血、胃酸降低、脂肪泻、食欲缺乏、体重下降、低蛋白血症等。抑制胆囊收缩素可出现胆石症。一般病人症状较轻，不易诊断，病人有胃、胆囊、胰腺、肠功能问题时，血糖可升高。
血清生长抑素水平（正常时低于100pg/mL）可显著升高，经常超过10ng/mL。该综合征早期表现常常是非特异性的，不易诊断。文献报道的少量病例中，大部分病人原发肿瘤位于胰头，探查时发现肝脏常有转移。生长抑素瘤病人治疗包括术前治疗高血糖及营养不良，结合标准的影像学定位和分期检查、胆囊超声显像以诊断胆囊结石。探查时，很少能根治性切除，尽管应该做安全的切除和减瘤术。由于认识到持续高生长抑素血症会增加胆石症的发病率，故应行胆囊切除术。其他如胰腺类瘤，亦称类癌胰岛细胞瘤、神经降压素瘤等均极罕见。