第十三节 胆囊癌
胆囊癌由于缺乏特异的症状及体征，常常到晚期才能明确诊断。胆囊癌在开始出现症状后平均生存时间为6个月，明确诊断后1年的病死率约为88%，5年生存率仅为4%。一般统计原发性胆囊癌约占消化道恶性肿瘤的1%，占胆管手术中的0.5%～4%。女性与男性之比为3:1～4:1；发病年龄平均为50～55岁，40岁以下罕见。
一、病因
胆囊癌的病因尚未完全清楚，可能与下列因素有关。①胆囊结石与胆囊癌：原发性胆囊癌与胆囊结石病人在临床上有密切联系，40%～100%的胆囊癌病人合并有胆囊结石。②胆囊腺瘤与胆囊癌：一般认为多发性、无蒂、直径＞1cm的腺瘤和伴有结石的腺瘤以及病理类型为管状腺瘤者，癌变概率更大。③胆囊腺肌病与胆囊癌：胆囊腺肌病以胆囊腺体和平滑肌增生为特征，近年来的临床观察和病理学研究发现其为癌前病变，或认为其具有癌变倾向。因此，即使不伴有胆囊结石也应行胆囊切除术。④异常胆胰管连接（AJPBD）与胆囊癌：AJPBD是一种先天性疾病，主胰管和胆总管在十二指肠壁外汇合。由于结合部位过长及缺少括约肌而造成两个方向的反流。
由此可见，凡是中年以上的胆囊结石病人，即使平时无临床症状，一旦发现亦应及早切除胆囊，以免诱发胆囊癌。
二、病理及分期
（一）大体病理特征
胆囊癌可发生于胆囊的任何部位，但以胆囊底和胆囊颈最多见。原发性胆囊癌按大体形态可分为浸润型、结节型、胶质型和混合型。
（二）病理组织学类型
胆囊癌的病理类型以腺癌最为多见，占胆囊癌的70%～90%，此外，尚有鳞癌、腺鳞癌、腺瘤恶变、息肉恶变、类癌等。
（三）转移途径
胆囊癌的转移包括淋巴转移、血行转移、神经转移、浸润转移、胆管内转移，通过以上多种方式可转移至其他许多脏器。胆囊癌的恶性程度高，进展迅速，一般发生转移较早。胆囊癌最主要的转移方式是直接浸润和淋巴转移。
（四）病理分期
国际抗癌联盟（UICC）公布了统一的胆囊癌TNM分期标准，成为全面衡量病情、确定治疗策略和评估预后的重要参考。
TNM分期：Ⅰ期：T1N0M0；Ⅱ期：T2N0M0；Ⅲ期：T3N0M0；Ⅳa期：T4N0M0、TnN1M0；Ⅳb期：TnN2M0、TnNnM1；Ⅴ期：无。
Nevin分期：Ⅰ期：肿瘤限于黏膜；Ⅱ期：肿瘤侵犯肌层；Ⅲ期：肿瘤侵犯胆囊壁全层；Ⅳa期：肿瘤侵犯胆囊壁全层；Ⅳb期：伴有胆囊管淋巴结转移；Ⅴ期：侵犯肝或其他脏器，远处转移。
三、临床表现
（1）慢性胆囊炎症状：30%～50%的病例有长期右上腹痛等慢性胆囊炎或胆结石症状，在鉴别诊断上比较困难。慢性胆囊炎或伴胆结石，年龄在40岁以上，近期右上腹疼痛变为持续性或进行性加重并有较明显的消化障碍症状者；40岁以上无症状的胆囊结石，特别是较大的单个结石病人，近期出现右上腹持续性隐痛或钝痛；慢性胆囊炎病史较短，局部疼痛和全身情况有明显变化者；胆囊结石或慢性胆囊炎病人近期出现梗阻性黄疸或右上腹可扪及肿块者，均应高度怀疑胆囊癌的可能性，应做进一步检查以明确诊断。
（2）急性胆囊炎症状：急性胆囊炎占胆囊癌的10%～16%，这类病人多系胆囊颈部肿瘤或结石嵌顿引起急性胆囊炎或胆囊积脓。此类病人的切除率及生存率均较高，其切除率为70%，但术前几乎无法诊断。有些病人按急性胆囊炎行药物治疗或单纯胆囊造瘘而误诊。故对老年人突然发生的急性胆囊炎，尤其是以往无胆管系统疾病者，应特别注意胆囊癌的可能性，争取早期手术治疗，由于病情需要必须做胆囊造瘘时，亦应仔细检查胆囊腔以排除胆囊癌。
（3）梗阻性黄疸症状：部分病人是以黄疸为主要症状而就诊，胆囊癌病人中有黄疸者占40%左右。黄疸的出现提示肿瘤已侵犯胆管或同时伴有胆总管结石，这两种情况在胆囊癌的切除病例中都可遇到。因此胆囊癌病人不应单纯因黄疸的出现而放弃探查。
（4）右上腹肿块：肿瘤或结石阻塞或胆囊颈部，可引起胆囊积液、积脓，使胆囊胀大，这种光滑而有弹性的包块多可切除，且预后较好。但硬而呈结节状不光滑的包块为不能根治的晚期癌肿。
（5）其他：肝大、消瘦、腹水、贫血都可能是胆囊癌的晚期征象，表明已有肝转移或胃、十二指肠侵犯，可能无法手术切除。
四、辅助检查
1.超声诊断
超声是诊断本病最常用也是最敏感的检查手段，包括常规超声、内镜超声、彩色多普勒等，能检出绝大多数病变，对病变性质的确定尚有局限。
（1）B超检查：目前仍是应用最普遍的方法，简便、无创、影像清晰，对微小病变识别能力强，可用于普查及随访：但对定性诊断和分期帮助不大，易受到肥胖和胃肠道气体干扰，有时有假阳性和假阴性结果。因胆囊癌的病理类型以浸润型为多，常无肿块，易漏诊，故要警惕胆囊壁不规则增厚的影像特征。
（2）内镜超声检查：是通过内镜将超声探头直接送入胃十二指肠检查胆囊，不受肥胖及胃肠道气体等因素干扰，对病灶的观察更细微。其分辨率高，成像更清晰，可显示胆囊壁的三层结构，能弥补常规超声的不足，对微小病变确诊和胆囊良恶性病变鉴别诊断价值高，但设备较昂贵，而且作为侵入性检查，难免有并发症发生。
（3）彩色多普勒检查：可显示肿瘤内部血供，根据病变中血流状况区别胆囊良恶性病变，敏感度和特异性较高。
2.CT检查
CT检查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃肠道气体的影响，而且能用造影剂增强对比及薄层扫描，是主要诊断方法之一。其早期诊断要点如下所述。
（1）胆囊壁局限或整体增厚，多超过0.5cm，不规则，厚薄不一，增强扫描有明显强化。
（2）胆囊腔内有软组织块，基底多较宽，增强扫描有强化，密度较肝实质低而较胆汁高。(https://www.daowen.com)
（3）合并慢性胆囊炎和胆囊结石时有相应征象，厚壁型胆囊癌须与慢性胆囊炎鉴别，后者多为均匀性增厚；腔内肿块型须与胆囊息肉和腺瘤等鉴别，后者基底部多较窄。CT普遍应用于临床，对胆囊癌总体确诊率高于B超，结合增强扫描或动态扫描适用于定性诊断、病变与周围脏器关系的确定，利于手术方案制订，但对早期诊断仍无法取代B超。
3.MRI检查
胆囊癌的MRI表现与CT相似，可有厚壁型、腔内肿块型、弥漫型等。MRI价值和CT相仿，但费用更昂贵。近年出现的磁共振胰胆管成像（MRCP），使含有水分的胆管、胰管结构显影，产生水造影结果的方法。胆汁和胰液作为天然的对比剂，使磁共振造影在胆管、胰管检查中具有独特的优势。胆囊癌表现为胆囊壁的不规则缺损、僵硬，或胆囊腔内软组织肿块。MRCP在胆胰管梗阻时有很高价值，但对无胆管梗阻的早期胆囊癌效果仍不如超声检查。
4.细胞学检查
术前行细胞学检查的途径有ERCP收集胆汁、B超引导下经皮肝胆囊穿刺抽取胆汁或肿块穿刺抽吸组织细胞活检，通常病人到较晚期诊断相对容易，故细胞学检查应用较少。但早期诊断确有困难时可采用，脱落细胞检查检出癌细胞可达到定性的目的。
5.肿瘤标志物检测
迄今为止未发现对胆囊癌有特异性的肿瘤标志物，故肿瘤标志物检测只能作为诊断参考，应结合临床具体分析。对胆囊癌诊断肿瘤标志物检查可包括血清和胆汁两方面。恶性肿瘤的常用标志物如广谱肿瘤标志物DR-70可见于20多种肿瘤病人血液中，大部分阳性率在90%以上，对肝胆肿瘤的敏感性较高。肿瘤相关糖链抗原CA19-9和癌胚抗原（CEA）在胆囊癌病例有一定的阳性率，升高程度与病期相关，对诊断有一定帮助，在术前胆囊良恶性病变鉴别困难时可采用。检测胆汁内的肿瘤标志物较血液中更为敏感，联合检测能显著提高术前确诊率，术前可应用一些手段采集胆汁做胆囊癌的检测。
五、治疗
（一）外科治疗
多年来，人们对胆囊癌临床病理分期与预后关系的认识逐渐加深，影像学检查日益普及使胆囊癌术前诊断率有所提高，原发性胆囊癌的外科治疗模式产生了一定的发展和变革。
1.外科治疗原则
胆囊癌的手术治疗方式主要取决于病人的临床病理分期。经典的观念认为，对于NevinⅠ、Ⅱ期的病例，单纯胆囊切除术已足够，对Ⅲ期病例应采用根治性手术，范围包括胆囊切除术和距胆囊2cm的肝脏楔形切除术、肝十二指肠韧带内淋巴结清扫术，而对于Ⅳ、Ⅴ期的晚期病例手术治疗已无价值。过去胆囊癌的诊断多为进行其他胆管良性病变手术时意外发现，随着人们对胆囊癌的重视程度提高，术前确诊的胆囊癌病例逐渐增多，加上近年对胆囊癌转移方式的研究深入，使许多学者对胆囊癌的经典手术原则提出了新的看法，基本包括两方面：①对于NevinⅠ、Ⅱ期的病例应做根治性胆囊切除术。②对于NevinⅣ、Ⅴ期的病例应行扩大切除术。这些观点均包括了肝脏外科的有关问题，尚存有一定争论。
2.早期胆囊癌的根治性手术
（1）手术方式评价：早期胆囊癌是指NevinⅠ、Ⅱ期或TNM分期0、Ⅰ期，对此类病人以往认为仅行胆囊切除术即可达治疗目的。近年研究表明，由于胆囊壁淋巴管丰富，胆囊癌可有极早的淋巴转移，并且早期发生肝脏转移也不少见，因而尽管是早期病例，亦有根治性切除的必要。许多学者的实践证明，对NevinⅠ、Ⅱ期病例行根治性胆囊切除术的长期生存率显著优于单纯胆囊切除术，故强调包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治手术的重要性。目前基本认可的看法是，术前确诊为胆囊癌者应该做根治性的手术，因良性病变行胆囊切除术后病检意外发现胆囊癌者，如为NevinⅠ期不必再次手术，如为NevinⅡ期应当再次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏。
（2）手术方法：手术应用全身麻醉。可根据切口不同选取仰卧位或右侧抬高的斜卧位。
（3）手术步骤如下。①开腹：可依手术医师习惯，取右上腹长直切口，自剑突起至脐下2～4cm，亦可采用右侧肋缘下斜切口，利于暴露，切除肝组织更为方便。②探查：探查腹膜及腹腔内脏器，包括胆囊淋巴引流区域的淋巴结有无转移，以决定手术范围。③显露手术野：以肋缘牵开器将右侧肋弓尽量向前上方拉开，用湿纱布垫将胃及小肠向腹腔左侧和下方推开，暴露肝门和肝下区域。④游离十二指肠和胰头：剪开十二指肠外侧腹膜，适当游离十二指肠降段及胰头，以便于清除十二指肠后胆总管周围淋巴结。⑤显露肝门：在十二指肠上缘切开肝十二指肠韧带的前腹膜，依次分离出肝固有动脉、胆总管、门静脉主干，分别用橡皮片将其牵开以利于清除肝十二指肠韧带内淋巴组织。⑥清除肝门淋巴结：向上方逐步解剖分离肝动脉、胆总管以及门静脉以外的淋巴、神经、纤维、脂肪组织，直至肝横沟部。⑦游离胆囊：切断胆囊管并将断端送冰冻病理切片检查。沿肝总管向上分离胆囊三角处的淋巴、脂肪组织，妥善结扎、切断胆囊动脉。至此，需要保存的肝十二指肠韧带的重要结构便与需要切除的组织完全分开。⑧切除胆囊及部分肝组织：楔形切除肝中部的肝组织连同胆囊。在预计切除线上用电凝器烙上印记，以肝门止血带分别控制肝动脉及门静脉，沿切开线切开肝包膜，钝性分离肝实质，所遇肝内管道均经钳夹后切断，将肝组织、胆囊连同肝十二指肠韧带上的淋巴组织一同整块切除。肝切除可用微波刀凝固组织止血，而不必阻断肝门。⑨处理创面：缝扎肝断面上的出血处，经仔细检查，不再有漏胆或出血，肝断面可对端合拢缝合，或用就近大网膜覆盖缝合固定。⑩放置引流：肝断面处及右肝下间隙放置硅橡胶管引流，腹壁上另做戳口引出体外。
3.中晚期胆囊癌的扩大切除术
（1）麻醉与体位：手术选用全身麻醉，病人取右侧抬高的斜卧位。
（2）手术步骤：以扩大的右半肝切除并淋巴结清扫为例做简要介绍。①切口：采取右侧肋缘下长的斜切口，或双侧肋缘下的“八”字形切口。②显露：开腹后保护切口，用肋缘牵开器拉开一侧或双侧的肋弓，使肝门结构及肝十二指肠韧带、胰头周围得以良好暴露。③探查：探查腹腔，包括腹膜和肝、胆、胰、脾以及胆囊引流区域的淋巴结有无转移，必要时取活组织行冰冻病理切片检查，如果转移范围过广，需同时做肝叶切除和胰头十二指肠切除，切除时应权衡病人的全身状况和病变的关系，慎重进行。④肝门部清扫：决定行淋巴结清扫和肝叶切除后，在十二指肠上缘切开肝十二指肠韧带的前腹膜，分离出胆总管、肝固有动脉、门静脉主干。由此向上清除周围淋巴、神经、纤维和脂肪组织直至肝脏横沟处。⑤清除胰头后上淋巴结：切开十二指肠外侧腹膜，将十二指肠及胰头适度游离，紧靠胆总管下端切断胆总管，两端予以结扎。暴露胰头十二指肠周围淋巴结，清除胰头后、上的淋巴及其他软组织。⑥清除腹腔动脉系统淋巴结：沿胃小弯动脉弓外切断小网膜向上翻起，贴近肝固有动脉向左分离肝总动脉至腹腔动脉，清除周围淋巴等软组织。⑦处理肝门部胆管和血管：将切断游离的近侧胆总管向上翻开，在肝横沟处分离出部分左肝管，距肝实质1cm处切断，近端预备胆肠吻合，远端结扎。在根部切断结扎肝右动脉以及门静脉右支。⑧游离肝右叶：锐性分离肝右叶的冠状韧带和右三角韧带，分开肝与右侧肾上腺的粘连，将肝右叶向左侧翻转，暴露下腔静脉前外侧面。⑨切除肝右叶：在镰状韧带右侧拟切除的肝脏表面用电凝划一切线至下腔静脉右侧，切开肝包膜，分离肝实质内的管道系统分别结扎。尤其要注意肝静脉系统应妥善结扎或缝扎，在进入下腔静脉之前分别切断结扎肝中静脉、肝右静脉及汇入下腔静脉的若干肝短静脉。切除肝脏时可行肝门阻断，方法如上文所述。⑩整块去除标本：至此切除的肝与下腔静脉分离，将肝右叶、部分左内叶、胆囊、胆总管以及肝十二指肠韧带内的软组织整块去除。⑪检查肝脏创面：将保留的肝左叶切面的胆管完全结扎并彻底止血。肝脏切除后的创面暂时用蒸馏水纱垫填塞。⑫胆管-空肠吻合：保留第1根空肠血管弓，距Treitz韧带约20cm处切断空肠，远端缝合关闭。按照RouX-en-Y胆管-空肠吻合术的方法处理空肠，将空肠远侧由横结肠前提起，行左肝管空肠端侧吻合，再行空肠近端与远端的端侧吻合，一般旷置肠袢约50cm。间断缝合关闭空肠袢系膜与横结肠系膜间隙。⑬处理肝脏创面：取出创面填塞的纱垫，检查创面无渗血及漏胆后，用大网膜覆盖肝左叶的断面。⑭引流：在右侧膈下及肝脏断面处放置双套管引流，由腹壁另做戳口引出。不须做扩大的肝右叶切除，而行肝中叶切除者按照相应的肝切除范围做肝切除；有必要做胰头十二指肠切除术的病变可按Whipple方式进行操作，在此不作赘述。
4.无法切除的胆囊癌肝转移的外科治疗
胆囊癌肝转移方式多样，有些情况下无法行切除手术，多见于：①肝内转移灶广泛；②转移灶过大或侵犯肝门；③肝转移合并其他脏器广泛转移；④全身状况较差，不能耐受肝切除手术；⑤合并肝硬化等。
不能切除的原发性肝癌和其他肝转移癌的治疗方法同样适用于胆囊癌肝转移。主要有经股动脉穿刺插管肝动脉化疗栓塞、经皮B超引导下无水乙醇注射等。全身化疗毒性反应大、疗效差，无太大价值。有时手术中发现不能切除的胆囊癌肝转移时，可采用动脉插管和（或）肝动脉选择结扎，也可联合应用门静脉插管化疗，放入皮下埋置式化疗泵。术中病灶微波固化、冷冻治疗等亦可考虑。对于合并肝门或远端胆管侵犯所致的各种梗阻性黄疸，应积极采取多种方式引流术以减轻痛苦，提高生存质量。
（二）非手术治疗
1.放射治疗
为防止和减少局部复发，可将放疗作为胆囊癌手术的辅助治疗。术前放疗不会增加组织的脆性和术中出血量，但由于在手术前难以对胆囊癌的肿瘤大小和所累及的范围做出较为准确的诊断，因此，放疗的剂量难以控制；术中放疗对肿瘤的大小及其所累及的范围可做出正确的判断，具有定位准确、减少或避免正常组织器官受放射损伤的优点；临床上应用最多的是术后放射治疗，手术中明确肿瘤的部位和大小，并以金属夹对术后放疗的区域做出标记，一般在术后4～5周开始，外照射4～5周，总剂量40～50Gy。综合各家术后放疗结果报道，接受术后放疗的病人中位生存期均高于对照组，尤其是对于NevinⅢ、Ⅳ期或非根治性切除的病例，相对疗效更为明显。近年亦有报道通过PTCD的腔内照射与体外照射联合应用具有一定的效果。
2.化学治疗
胆囊癌的化疗仍缺少系统的研究和确实有效的化疗方案，已经使用的化疗方案效果并不理想。对正常胆囊和胆囊癌标本的P糖蛋白含量的测定，发现胆囊自身为P糖蛋白的富集器官，所以需要合理选用化疗药物，常用的有5-氟尿嘧啶（5-Fu）、阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）和卡铂（CBP）。
目前胆囊癌多采用FAM方案（5-Fu 1.0g, ADM 40mg, MMC 20mg）和FMP方案（5-Fu 1.0g, MMC 10mg, CBP 500mg）。选择性动脉插管灌注化疗药物可减少全身毒性反应，一般在手术中从胃网膜右动脉置管入肝动脉，经皮下埋藏灌注药泵，于切口愈合后，选用FMP方案，根据病情需要间隔4周重复使用。此外，通过门静脉注入碘化油（加入化疗药物），使其微粒充分进入肝窦后可起到局部化疗和暂时性阻断肿瘤扩散途径的作用。临床应用取得了一定效果，为无法切除的胆囊癌伴有肝转移的病人提供了可行的治疗途径。腹腔内灌注顺铂和5-氟尿嘧啶对预防和治疗胆囊癌的腹腔种植转移有一定的疗效。目前正进行5-氟尿嘧啶、左旋咪唑与叶酸联合化疗的研究，可望取得良好的疗效。
3.其他治疗
近来的研究发现，K-ras、CerbB-2、C-myc、p53、p15、p16和nm23基因与胆囊癌的发生、发展和转归有密切关系，但如何将其应用于临床治疗仍在积极的探索中。免疫治疗和应用各种生物反应调节剂如干扰素、白细胞介素等，常与放射治疗和化学治疗联合应用以改善其疗效。此外，温热疗法尚处于探索阶段。在目前胆囊癌疗效较差的情况下，积极探索各种综合治疗的措施是合理的，有望减轻病人的症状和改善预后。