五、临床表现
1.一般表现 MS病变在中枢神经系统内多发、散在、随机的空间分布特征决定了MS患者多样的临床表现。相对于病灶的部位，病灶体积的大小与症状的严重程度并无肯定的相关，位于非功能区的大病灶可以不产生症状，而视神经、脊髓或脑干等部位很小的病灶就能产生明显的症状或体征。随着病程的进展，累积的病变不断增加，也会产生一些弥漫性的症状，如痉挛性瘫痪和认知功能减退等。
2.病程和临床类型 根据疾病病程特点将MS分为缓解复发型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（RPMS）（图6-1）。这一分型已经被广泛地应用于各种临床试验，作为患者分类入组的标准。
图6-1 多发性硬化临床分型
3.常见临床症状
（1）视神经炎：特发性视神经炎（ON）是MS最常见的临床表现之一，也是青年MS患者（20～30岁）发病最常见的首发症状，占25%左右。MS患者ON通常是急性起病，单侧视力减退，早期有色觉减退，大部分患者活动眼球时有疼痛。症状往往在7～10天进展，通常2周内开始缓解，持续数月之久。急性期，眼底检查可以无明显异常，约1／3的患者发现轻度视盘水肿（乳头炎），但没有出血和渗出。视野检查可以见到中央或弧形暗点，以及不同程度的视野缺损，瞳孔传入缺陷（APD）也是常见的表现。ON可以反复发作，交替地累及双眼，也有少数双眼同时受累的患者，但通常双眼受累的程度不一致。随着病程进展，可以出现视神经萎缩，眼底检查见视盘苍白，常伴有瞳孔异常和视野缺损。视神经MRI检查可以发现视神经萎缩，另外应用OCT可以检出视网膜神经纤维层（RNFL）萎缩。视觉诱发电位（VEP）是一种敏感的诊断视神经受累的工具，临床上对于症状不典型和慢性患者VEP检查出现P100波潜伏期明显延长，也提示视神经病变的可能，对于鉴别视网膜病变有重要意义。视神经炎治疗研究（ONTT）对非特异性视神经炎和多发性硬化的自然病程、预后以及治疗反应等有重要的提示意义，具体如下：①大约一半的ON患者视力完全恢复，剩余的大部分患者有不同程度的缓解，进入慢性期的患者常见视神经萎缩和RNFL萎缩；约1／8的ON患者有复发，一些患者可以发生在对侧眼睛，复发ON与CDMS的发生显著相关；②随访5年MRI无病灶患者发生CDMS的风险为16%，而MRI有3个或3个以上病灶的风险为51%；而随访10年研究显示，1个病灶发生CDMS的风险增加到56%，而无病灶者发生CDMS风险为22%；③无疼痛、视盘水肿，轻度的视力下降，MRI无病灶，以及既往无明显神经系统症状及体征的患者发生CDMS的风险低。一些不典型的患者，ON发生可以呈现亚急性或慢性的过程，需要除外遗传性、代谢性、中毒性、慢性感染或卡压性视神经病变。Leber’s遗传性视神经病（LHON）、Lyme病、结节病梅毒、狼疮、西尼罗河病毒感染、维生素B12缺乏、中毒以及肿瘤浸润需要除外。LHON好发于青少年男性，常常表现为亚急性、无痛性视觉丧失，有时候与炎性脱髓鞘共存。需要询问家族史，mtDNA检测可见mt11、mt778、mt3460、mt14、mt484突变。前部缺血性视神经病的临床表现也可能与ON交叉。
（2）葡萄膜炎：是另一种MS患者较为常见的神经眼科并发症。估计葡萄膜炎在MS人群的发生频率范围在0.4%～27%，频率的变异可能是使用不同的诊断方法和标准所致。葡萄膜炎可以在MS诊断之前、之后或同时发生。中间葡萄膜炎和全葡萄膜炎是最常见的表现，前葡萄膜炎也可以发生在MS。相关的症状包括以视网膜静脉周围炎为表现的视网膜炎症。白人女性中出现双侧中间葡萄膜炎而无明显视力丧失的通常与MS伴发。因此怀疑MS患者应该进行裂隙灯检查和扩瞳的眼底检查确定是否有葡萄膜炎的特征。
（3）与脑干和小脑病变相关的眼球活动异常：核间性眼肌麻痹（INO）是MS最常见的脑干体征，是位于脑桥背内侧或中脑被盖区的内侧纵束（MLF）受累而产生。INO的特征是眼球企图向外侧凝视时内直肌活动减慢或麻痹，以及外展眼的眼球震颤。这是由于双眼水平凝视时，位于脑桥旁正中网状结构（PPRF）的臂旁核细胞激活同侧展神经（Ⅳ）核，该核发出的展神经支配同侧外直肌，而从中间神经元发出的轴突交叉至对侧，参与MLF的形成并支配动眼神经核群的内直肌亚核。脱髓鞘病灶导致MLF受损时出现双眼共轭活动的受损，临床上可能会出现短暂的视觉振动、复视、阅读疲劳和立体感缺失等表现。INO可以是单侧的，而MS中双侧更加多见。其他类型的眼肌麻痹，与动眼神经、展神经相关的更多见，与滑车神经相关的少见。眼球活动障碍可以单独存在或者伴有传导束性的感觉和运动障碍。在一个方向上的INO可能伴发其他方向上的水平凝视麻痹，称为一个半综合征。此外，双侧INO也可以伴有垂直眼球运动异常、前庭眼反射受损、机动性眼球活动和追物反应的受损。眼球在垂直方向上的位置偏差和眼球扭转的变化也可见于MS。当眼球位置升高提示同侧脑桥或中脑病变，眼球在较低的位置，通常是同侧延髓病变。PPRF病变导致单侧和双侧的水平凝视麻痹。凝视诱发眼球震颤也是MS的常见表现，眼球震颤的特点是由一个来回快慢相振荡，也经常见于MS。脱髓鞘造成传导时间增加，齿状核、小脑上脚、红核、中央被盖束、下橄榄核、小脑下脚等组成的Guillian Mollaret三角的病变产生摆动性眼球震颤等，它往往是与腭震颤（也称为腭肌阵挛）伴发。
（4）其他脑干症状：MS患者常见前庭的累及，但很少出现听力减退和失聪。构音障碍、吞咽困难和舌肌运动受限通常发生在疾病的晚期，是核上传导通路上病变引起的假性球麻痹所致。累及皮质脊髓束、脊髓丘脑束和脊髓小脑束等传导通路，患者会出现交流困难，但MS患者很少因为高颈髓和延髓病变引起呼吸受累，而视神经脊髓炎患者可以有病灶相关的呼吸衰竭表现。(https://www.daowen.com)
（5）感觉症状：是MS最常见的首发症状之一，包括单肢、偏身或面部的针刺感、麻木、发痒、温度觉减退以及胸背部束带感等，客观检查可以没有感觉减退的体征。患者自觉感觉障碍的症状往往五花八门，临床上也缺乏定量的工具，因此以感觉障碍来定位或确定疾病的发作需要格外谨慎。深感觉异常往往会伴有行走不稳、步态异常、精细动作笨拙及感觉性共济失调等表现。一些患者可以仅仅累及脊髓的后索，常常会出现Lhermitte’s征，典型的Lhermitte’s征是指患者屈颈时出现刻板、尖锐的触电样感觉，自上肢沿脊柱向下肢放射。Al-Araji and Oger发现在300例MS患者中41%的患者有Lhermitte’s征，而正常对照无此表现。53%的患者在疾病前3年内出现。64%的患者单独存在Lhermitte’s征，而36%的患者可以有多种感觉症状共存。颈部MRI病变与Lhermitte’s征相关。
（6）疼痛：大约1／3的患者认为疼痛是MS最严重的症状，约1／2的患者在疾病过程中有疼痛的症状。疼痛的形式复杂，包括骨骼肌肉疼痛、痉挛性疼痛、神经痛、中枢性疼痛等。MS的疼痛可能是病灶直接影响，譬如三叉神经根进入脑干区域段的脱髓鞘导致三叉神经痛，丘脑脱髓鞘引起中枢性疼痛等。还可能是由于肌肉痉挛、激素应用以及活动减少引起的继发性疼痛。当然很多疼痛伴发着心因性因素。
（7）运动症状：脑神经运动核以及传导束的损害可以出现脑神经麻痹的表现（如Bell麻痹、眼球运动障碍等），症状可以单独或与其他脑干的症状同时存在。皮质脊髓束的损害可以出现痉挛性瘫痪的表现。根据病变的部位和程度不同，可以出现偏瘫、截瘫和四肢瘫。运动症状往往伴随着肌张力增高和腱反射亢进以及病理反射的出现。长期的痉挛往往会导致疲劳、肌肉萎缩以及关节挛缩，严重影响患者的活动能力和生活质量。
（8）小脑症状：单纯小脑症状在MS中相对少见。除了眼球震颤和眼球活动异常外，还包括眩晕、行走不稳、言语改变。随病程进展，患者可出现严重的意向性震颤、协调困难、躯干共济失调、轮替动作不能、过击征和吟诗样言语。Charcot三联征通常是指眼球震颤、意向性震颤和吟诗样言语，通常见于进展性患者。此外，小脑症状往往与脑干和脑神经的症状伴发，小脑症状不仅仅严重影响患者的残疾程度，而且治疗困难。
（9）脊髓症状（脊髓炎和脊髓病）：MS常见脊髓累及，RRMS病变累及脊髓常常表现为急性非特异性炎症，患者出现感觉、运动以及括约肌功能障碍等表现。与经典的急性横贯性脊髓炎不同，MS往往由于病灶累及范围较小，水肿程度轻，而多表现为以感觉症状为主，运动受累不明显，双侧不对称，没有尿潴留的部分脊髓受累的表现。与NMO相比，NMO脊髓累及往往出现更严重的纵向延伸的横贯性脊髓炎（LETM）和上升型脊髓炎的表现。PPMS则表现为慢性进展性的脊髓病，患者呈现隐匿的运动障碍、进行性肌张力增高和痉挛性截瘫的表现。
（10）疲乏：是MS患者最常见的主诉之一，可以作为MS最早出现的症状，并贯穿于疾病始终。患者对疲乏定义并不一致，也难以确定病变部位。通常原发性疲乏是由于MS本身（免疫失调、病变影响、神经内分泌和神经递质的异常）导致的患者身体或精神上能量的匮乏。而继发性疲乏则是由于疾病影响、睡眠剥脱、疼痛、情感障碍、药物等原因造成。就临床主诉而言难以区分原发性、继发性疲乏，因此疲乏的干预需要多方面考虑。病理性疲乏概念是患者日常生活受到影响，60%的时间内都有疲乏感。疲乏评定量表可以作为临床试验的指标。
（11）自主神经功能障碍：最常见的是膀胱、直肠功能和性功能障碍，大约50%的MS患者存在自主神经功能障碍。通常伴发于其他损害，病变可以在脑干、基底节、下丘脑、低位自主神经中枢等，与MS严重程度无关。
（12）发作性症状：也是MS常见的症状，近年来越来越受到关注，可能与异位脉冲发放，可溶性炎症产物的直接效应，离子通道功能异常以及细胞外钾离子聚集等相关。Eriksson等估计MS发生痫性发作的概率是8%，脑神经痛是4%，其他发作性症状是4%。痫性发作在进展性患者中更为常见，与皮层和近皮层的病灶相关。痛性肌张力障碍样姿势异常（也叫作阵发性肌张力障碍或痛性痉挛）是MS最常见的阵发性症状，其他包括三叉神经痛、发作性眩晕、耳鸣，偏头痛也较为常见。MS症状随温度升高而加重也可以视为发作性症状。
（13）认知和情感障碍：神经心理研究显示，45%～65%的患者存在不同程度的认知功能缺陷，包括信息处理、注意力集中和抽象能力、操作能力以及词语记忆能力的减退等，皮层性失语、失用和失认少见，MS早期常常有言语流畅性和词汇记忆的障碍以及胼胝体失联络引起阅读困难等表现。情感障碍包括焦虑、抑郁、双相情感障碍以及情感失禁等在MS人群所占的比例远远高于正常人群，此外MS患者自杀的比例较一般人群高2～3倍。