四、发病机制

多发性硬化的发病机制尚不清楚，病毒感染与自身免疫学说为其主要理论。近年来，热门于研究EB病毒、疱疹6病毒与多发性硬化的关系，但至今没有证据证明MS与病毒直接感染有关。分子模拟的自身免疫学说已成为本病发病的主要机制。

1.自身免疫学说　自身免疫学说的主要核心内容是：①外源因素（病毒、其他病原体）具有与髓鞘成分（MBP）中某些相似的分子结构，这些分子可以作为共同抗原激活免疫反应；②内源性因素（HLA的遗传易感性），决定免疫耐受，免疫自身活化和免疫记忆T细胞的激活；③第二信号系统激活，使休眠状态的T细胞再次被激活，增殖和迁移等免疫连锁反应；④活化的自身反应性T细胞在趋化因子作用下透过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统组织；⑤进入中枢神经系统的活化T细胞分化为Th1和Th2细胞，这些细胞又分别分泌IL-1、IL-2、IL-5、IFN-γ、IL-17、IL-4、IL-10等，导致中枢内的局部炎症反应和病灶形成。

中枢神经系统的免疫反应虽然有上述设定的阶段和步骤，但具体通路的认识仍有许多不同，并有不少的实验研究和临床研究予以支持。例如：①格拉默（GA），是由4个氨基酸合成的多肽，它能阻断自身抗原的递呈作用，通过免疫旁路调控CD＋细胞，减少MS的复发率；②疾病修饰药物IFN-βⅠa、IFN-βⅠb，通过激活抑制性细胞因子，降低IL-17，抑制MMP，减轻炎性病灶，控制疾病发展，减少MS复发率；③直接抗CD25白介素受体α链单抗、抗α整合素-4单抗、抗CD52T杀伤细胞的单抗（阿利姆杜珠）等均能减少MS的活动性病灶和年复发率；④抑制激活淋巴细胞从淋巴结向外周迁移，能有效减少MS年复发率及推迟复发时间；⑤有些药物，包括IFN-γ、TNF-α制剂、粒细胞集落刺激因（GMSF）等则加重MS的炎症过程，增加MS复发频率和加重病程；⑥雌三醇在妊娠期间明显增加，实验研究提示它可促进Th1细胞向Th2细胞转化，改善EAE病理，临床试验也可减少MS患者的病灶。上述的临床研究和实验观察均支持MS的自身免疫发病机制。

MS自身免疫学说存在的问题如下。①特异抗原不明确。这是多数自身免疫性疾病的通病。MBP、PLP、MOG是自身免疫抗原但不是MS特异抗原。临床实验研究发现：MOG的自身抗体与儿童发病的MS，水通道蛋白-4抗体阴性的视神经脊髓炎（NMO），儿童的复发性视神经炎及急性播散性脑脊髓炎与部分成人MS有关。近年来，脑组织蛋白芯片和蛋白组学技术分析，发现了一组轴索-胶质蛋白为自身抗原，其中神经束素抗体直接结合于髓鞘的郎飞结，Contactin-2特异性T细胞直接结合于EAE的大脑灰质。②自身免疫的作用靶点不明确，虽然有学者提出多发性硬化是寡突神经胶质细胞病，视神经脊髓炎是星形胶质细胞病的推论，但尚不清楚。③虽然自身免疫反应通路各环节阻断均能改善MS的预后，但至今仍不能治愈本病，特别是MS的复发机制不清楚。

2.中枢神经系统慢性静脉回流障碍学说　有学者提出MS与慢性脑脊髓静脉供血不足（CCSVI）密切相关，他们强调CCSVI与MS的病理改变密切有关。他们应用高分辨率的Doppler经颅超声检查，并发现下列5项参数异常：①颈内静脉、椎静脉回流；②大脑深静脉回流；③颈内静脉狭窄；④颈内静脉或椎静脉测不到血流；⑤大脑主要静脉外流路径逆向姿位控制。他们认为这5项异常很少见于健康人群，而MS患者有100%的敏感性和100%的特异性。他们还对65例MS检查，发现91%有颈内静脉狭窄，86%有椎静脉狭窄，并做了经皮血管内扩张手术，随访18个月，部分患者临床症状改善，但仍有35例（54%）在此期间复发。因此，静脉回流障碍学说是否解释MS的发病有待进一步观察。(https://www.daowen.com)

3.神经变性　神经变性是MS尤其是进展型MS发病机制的重要组成部分。少突胶质细胞的死亡和前体成熟的失败导致髓鞘再生障碍，广泛的轴索损伤和神经元变性是患者出现不可逆神经残疾和疾病进展的主要因素。

（1）抗原提呈细胞：MS病灶中存在着很多潜在的抗原提呈细胞（小胶质细胞、树突细胞和B细胞）、巨噬细胞和小胶质细胞吞噬被破坏的髓鞘，从而诱导iNOS（NOS2）的合成，产生过量的一氧化氮。一氧化氮能与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（即辅酶Ⅱ）所产生的超氧化自由基结合，从而生成毒性产物过氧化亚硝酸盐。环氧化酶-2（COX-2）也存在于MS病灶中，它在合成前列腺素时也可生成副产物——超氧化自由基，且iNOS和COX-2能增加谷氨酸的生成，而谷氨酸可潜在杀死少突胶质细胞和神经元，并损伤轴索。

（2）钠离子通道稳态的破坏：神经变性的过程涉及钠离子通道稳态的破坏。在EAE动物模型中发现过量的钠离子除了会导致轴索损伤外，还会激活小胶质细胞。钠离子通道抑制剂苯妥英钠和氟卡尼能保护轴索受损。

（3）神经递质谷氨酸：是MS神经变性过程的另一个重要因素。谷氨酸是CNS主要的兴奋性神经递质，能激活一类被称为谷氨酸受体（GluR）的配体门控离子通道受体。过量的谷氨酸对细胞有毒性作用，即兴奋性神经毒性作用。α氨基羟甲基噁唑丙酸（AMPA，为谷氨酸受体中的一类）抑制剂能改善EAE，这提示了谷氨酸在脱髓鞘疾病中的致病作用。神经元细胞和少突胶质细胞都能表达GluR，也都易受谷氨酸兴奋性毒性作用的损伤。EAE模型中，GluR拮抗剂的治疗效应可能来自对以上两种细胞的作用。MS病灶的许多炎症相关成分能影响对谷氨酸介导的兴奋性毒性作用的易感性。炎症相关酶（如iNOS和COX-2）的表达可使神经元和少突胶质细胞受到谷氨酸介导的兴奋性毒性作用的破坏。补体也能增加少突胶质细胞对该毒性作用的易感性。激活髓鞘反应性T细胞后，可令星形胶质细胞内谷氨酸转运体的表达减少，导致细胞外谷氨酸水平升高，从而引起更多的破坏。

（4）自由基损伤：也是MS神经变性过程中的重要因素。少突胶质细胞和髓鞘包含着相对较多的铁，而当铁从坏死组织中释放出来后可产生高度毒性的羟基自由基。