三、病理

MS具有中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病典型的组织病理特征，即散在于中枢神经系统（脑、脊髓和视神经）主要是白质（WM）多发的脱髓鞘斑块，血管周围炎症细胞浸润和星形胶质细胞增生。传统的观点认为，MS病灶内轴索相对保留，中枢神经系统灰质（GM）很少受累。随着临床病理学研究的进展，发现很多新的组织病理特征包括轴索的病变、皮层和深部GM的病灶、正常表现脑白质（NAWM）和正常表现脑灰质（NMGM）的变性、软脑膜炎症细胞浸润、不同程度的髓鞘再生以及慢性脑脊髓静脉供血不足（CCSVI）等，这些发现体现了MS组织病理学的异质性，提示MS多元的发病机制。很多学者认为：MS不仅仅是一种免疫相关的疾病，而且存在神经变性甚至循环障碍的病理生理过程。

1.病变特征和动物模型　MS的病变随时间呈现动态演变，不同时期的病灶存在着不同的形态学和组织化学特征。可以根据淋巴细胞和巨噬细胞激活的时期和程度，是否出现MHCⅡ类抗原，是否存在黏附分子和细胞因子的表达等炎症指标，髓鞘降解的程度，以及星形胶质细胞增生的程度和是否存在髓鞘再生等划分病灶的时期，但炎症的时期和程度与髓鞘的脱失并不完全匹配。

组织病理学上，根据髓鞘降解的程度将MS病灶分为：早期活动性病灶（EA），晚期活动性病灶（LA）以及非活动性病灶（IA）。基于EAE模型和体外研究的发现，病变初期髓鞘开始崩解，激活的巨噬细胞和小胶质细胞开始吞噬髓鞘降解的成分，小分子的髓鞘蛋白成分包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）和髓鞘相关糖蛋白（MAG），通常在1～2天被消化，应用免疫组织化学方法在EA病灶中可以检出MOG和MAG的表达。一些大分子的髓鞘蛋白，包括MBP和PLP等在巨噬细胞内通常会持续存在6～10天，LA病灶中可以检出MBP和PLP的表达。此后，嗜苏丹和periodic acid Schiff（PAS）阳性的脂质颗粒会持续存在，达数月之久。在更早期的病灶中可以检出巨噬细胞激活和分化相关蛋白、骨髓相关蛋白（MRP14）、钙结合蛋白S100家族的成分和27E10等的表达。值得注意的是，在MS患者的脑组织中不同时期的病变可以同时存在，甚至单一的病灶内，脱髓鞘的活动性也存在差异。一些发生在更早期的病理过程显然在患者组织标本中不能看到。

2.脑组织的病理学分型　动物模型和患者脑组织的病理学研究显示，MS病变具有高度的异质性。根据组织病理学特征包括髓鞘脱失、少突胶质细胞病变、补体激活和浸润炎症细胞的类型等，可以将脱髓鞘病灶划分为4种类型：①Ⅰ型，病变的特征是髓鞘脱失，T细胞和巨噬细胞浸润，常常有巨噬细胞相关细胞因子如肿瘤坏死因子的表达；②Ⅱ型，病变除了有单核细胞浸润外，往往有免疫球蛋白和补体的沉积；③Ⅲ型，病变以逆死型少突胶质细胞病为主要特征，常常伴有MAG的缺失而PLP和MBP相对保留，同时在缺乏明显的炎症和免疫球蛋白或补体沉积的部位没有髓鞘再生；④Ⅳ型，病变是以少突胶质细胞的凋亡为主要特征。不同类型的病理改变可能提示存在不同的免疫病理致病途径，除了以自身活化的T细胞介导的细胞免疫损伤外，还有B细胞和抗体以及补体介导的免疫损伤，甚至存在神经变性的途径。对病变病理类型的划分能够更好地解释MS的临床和自然病程特征，并且为进一步寻找新的治疗靶点提供病理学依据。(https://www.daowen.com)

3.轴索病理和灰质病变　轴索病理越来越被关注。组织病理学研究显示在脑和脊髓内都存在广泛的轴索损伤以及轴索丧失。轴索损伤可发生在疾病早期，随着病程的进展不断累积，是患者出现持续不可逆神经功能残疾的主要影响因素。急性轴索损伤时，轴浆流被切断，残端出现肿胀形成“轴索小球” 或“轴索卵圆体”，免疫组织化学染色可以发现淀粉样前体蛋白（APP）的表达。APP阳性的轴索小球与疾病病程无关，有研究显示，在疾病起病1年内轴索损伤更为广泛，随时间进展轴索损伤逐渐消减，可以持续存在10年以上。在脑内活动性MS病灶中，急性轴索损伤与炎症反应的程度相关，激活的巨噬细胞密度是反映轴索损伤程度的指标。而轴索丧失的程度则与CD8阳性T细胞和激活的小胶质细胞／巨噬细胞相关。这些细胞产生的炎性介质和自由基可能造成线粒体功能障碍从而抑制轴索的功能，最终导致轴索变性。除了在MS病灶内发现轴索损伤外，在NAWM和NAGM也发现存在轴索损伤和神经元变性，轴索损伤程度与白质内脱髓鞘病灶无相关性，但与炎症反应的程度相关，认为是瓦勒变性和逆死性神经元变性的结果。MRS测定NAA水平可以间接地反映轴索损伤（丧失）的程度。

除了白质的脱髓鞘外，皮层和深部灰质也存在脱髓鞘。应用高场强MRI可以更容易地检出灰质病灶，对尸检脑组织的病理学观察发现3种主要的皮层灰质病理改变。Ⅰ型：累及皮层下部和白质的病变；Ⅱ型：皮层内病灶；Ⅲ型：软脑膜下的皮层病灶。皮层的病变与疾病进展相关，另外皮层容积变化与认知功能减退相关。

4.髓鞘再生　MS髓鞘破坏的同时也触动了髓鞘的再生过程。髓鞘再生是MS患者临床缓解的病理基础，髓鞘再生的程度也决定着缓解的程度。髓鞘再生病灶中少突胶质细胞转录因子1再表达，病灶中出现少突胶质细胞的前体细胞，前体细胞在适当局部微环境内进一步分化并形成包绕轴索的髓鞘结构，髓鞘再生往往在病变的周边开始逐渐向中央发展，也叫“影子斑块”。