JAK/STAT信号通路

Janus相关激酶2（JAK2）在EBV亚型胃癌的一个亚群中过度表达，并且JAK/STAT信号通路已经在几种类型的肿瘤中被检测到，包括胃癌。因此，JAK2抑制剂也可能是一种潜在的治疗胃癌的方法。JAK2与生长激素受体和细胞因子受体相互作用，可能是该家族中最具影响力的激酶。JAK2被磷酸化激活后，STAT磷酸化被诱导，参与细胞增殖和凋亡阻滞的基因表达被刺激。JAK2的抑制作用已应用于骨髓增生性疾病，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。对于多发性骨髓瘤患者，JAK2的抑制导致了脾肿大的显著减少、衰弱性疾病相关症状的消除和体重的增加。JAK2抑制药物包括：INCB018424（Ⅲ期）、TG101348（Ⅱ期）和CEP701（Ⅰ/Ⅱ期）。其他JAK2抑制分子也被研究过。例如，AZD1480在38例晚期实体瘤患者的Ⅰ期研究中进行了试验，观察到该药物的快速吸收和消除（NCT01219543）。然而，笔者无法确定剂量限制性毒性是由于JAK1/2的抑制还是由于靶外效应。已经在SGC7901和AGS胃细胞系上测试了AG-490，在后者中观察到JAK2失活和诱导凋亡。最后，在AGS细胞系和gp小鼠中评估WP1066作为胃癌模型。在这两种模型中，通过抑制STAT3磷酸化，细胞增殖受阻，炎症减轻，并诱导胃癌细胞凋亡。虽然需要进行临床研究来证实晚期胃癌患者的这些有希望的结果，但WP1066可能是开发未来抗胃癌疗法的基础。(https://www.daowen.com)