调节免疫细胞信号转导药物的免疫调理作用

（一）从细胞信号转导的角度调理烧伤后Mφ的分泌功能

烧伤后Mφ分泌的TNF-α为重要的致炎因子代表，而IL-10为一种强大的抗炎因子，它们两者的关系体现了机体致炎与抗炎的相互平衡。笔者实验结果表明，烧伤后PKC-IκB-NF-κB通路的激活介导了Mφ TNF-α过量表达及分泌；而Mφ的MAPK途径中非ERK通路及T细胞的ERK途径和PKC通路共同介导了烧伤后IL-10的表达和分泌减少。所以，TNF-α及IL-10在烧伤后的反向改变共同导致了致炎与抗炎介质之间的失衡，启动了失控性炎症反应。

二乙基二硫代氨基甲酸钠（diethyldithiocarbamate，DDTC）为特异性NF-κB抑制剂，而三七总皂苷为传统中药三七的提取物。实验提示，0.2～0.8g/L（mg/ml）三七总皂苷对烧伤后Mφ的NF-κB活性呈剂量依赖性抑制，达1.6g/L（mg/ml）时却使NFκB活性回升。另外，1.6g/L（mg/ml）三七总皂苷使烧伤后TNF-α mRNA的表达有所下降，而IL-10mRNA表达明显上升，因此，三七总皂苷使烧伤后TNF-α与IL-10之间的失衡趋于平衡；100μmol/L DDTC也有与三七总皂苷类似的作用，但对IL-10mRNA表达的增加不如三七总皂苷明显。可见，三七总皂苷和DDTC有可能作为烧伤临床改善失控性炎症反应的候选免疫调理剂。陈旭林等报道，p38MAPK抑制剂SB203580通过抑制肝脏p38 MAPK活性发挥了降低肝脏表达TNF-α mRNA、VEC表达VCAM-1的作用。胡远兵等还报道，抑制型G蛋白（inhibitory G protein，Gi）阻断剂百日咳毒素（pertussis toxin，PT）可增强烧伤血浆导致Mφ分泌TNF-α的能力，抑制其导致Mφ分泌NO的能力；刺激型G蛋白（stimulating G protein，Gs）刺激剂霍乱毒素（cholera toxin，CT）的作用与PT的作用相反。JAK2、STAT1和STAT3的特异性抑制剂分别是AG490、氟达拉滨和西罗莫司（雷帕霉素），它们均具有抑制内毒素诱导HMGB1基因表达的作用。通过Mφ细胞信号转导变化的研究，对烧伤后炎症反应分子机制的复杂性有了初步的了解，明确了干扰烧伤后Mφ的细胞信号转导可以调理Mφ分泌炎症介质的功能。因为炎症反应的本质是机体对损伤、感染的一种防御反应，过度的炎症反应将导致组织损伤，因此，采用何种药物（单一或联合用药）及相应剂量干扰烧伤后Mφ的细胞信号转导，以达到适度控制机体炎症反应的效果，减轻或避免不良反应等问题尚需要进一步研究。

（二）从细胞信号转导的角度调理烧伤后T细胞的功能(https://www.daowen.com)

烧伤后T细胞分泌IL-2的持续减少是伤后细胞免疫受抑的最显著的特征性改变之一，由此介导了T细胞增殖反应的低下。在介导IL-2分泌各信号途径中，PKC途径发挥着关键作用。为此我们选择了蛋白激酶C（PKC）激动剂TPA和Ca2+导游剂A23187对烧伤后12小时T细胞分泌IL-2进行调理。结果显示：它们分别使IL-2增加到对照组的1.9倍和1.6倍，提示使用PKC激活剂和Ca2+通道活化剂是改善烧伤后细胞免疫功能受抑的有效途径，为今后从现有中西药中筛选出有效的免疫调节剂提供了可靠的实验背景和明确思路。

总之，上述免疫调节剂通过作用于Mφ及T细胞信号的关键环节不仅可以改善烧伤后炎症介质与抗炎介质之间的失衡，而且可以改善细胞免疫功能低下，有利于防止严重烧伤后因Mφ和淋巴细胞分泌功能异常而引发的不良后果。值得引起注意的是，DDTC虽然可以抑制失控性炎症反应，但是却造成烧伤感染大鼠体温下降，而且并不改善动物的存活率，提示机体感染时的失控性炎症反应的调控与烧伤早期的应激反应应区别对待。以上认识为烧伤临床寻找新的措施防治免疫功能紊乱、减轻早期损害提供了有价值的实验依据。

（彭代智）