SGLT-2抑制剂治疗心衰的作用机制
1．增加促红细胞生成素（EPO）分泌
EMPA-HEART子研究表明，恩格列净可通过以下途径短期升高促红细胞生成素水平：引起入球小动脉收缩，入肾血流减少，肾小球滤过率降低，肾组织供氧减少，刺激EPO分泌；抑制近曲小管对葡萄糖的重吸收，减轻近曲小管负担，降低肾皮质氧化应激，促进肾小管间质损伤修复，EPO生成增多；肝脏产生β-羟丁酸增多，促进EPO生成；SGLT-2抑制剂减轻近端小管上皮细胞代谢应激，成纤维细胞逆转化为可分泌EPO的成纤维细胞。EPO分泌增加可延缓心室重构。
2．SGLT-2i的代谢作用
增加肌肉游离脂肪酸含量，减少全身和内脏脂肪量，降低血糖，减轻体重，降低尿酸水平，增加胰岛素敏感性。这些代谢调节作用可一定程度上延缓心衰进展和降低死亡率。EMPA REG OUTCOME事后分析发现，恩格列净控制传统心血管危险因素（血糖、血压、血脂和体重）对降低心衰住院风险的相对贡献率为37%，提示SGLT-2抑制剂的代谢作用不能全面解释心衰患者的获益。
3．SGLT-2i的血流动力学效应
降低心脏前负荷：充血性心衰患者间质性水肿尤为明显，SGLT-2抑制剂可选择性减少组织间液容量，而袢利尿剂引起组织间液容量和循环容量均减少。更大幅度的组织间液容量减少可有效缓解间质充血导致的症状、体征，一定程度上降低心脏充盈压，防止血容量过度下降导致的神经体液调节紊乱等有害作用。EMPA-RESPONSE-AHF研究发现，对于急性心衰患者，恩格列净可增加排尿量，改善体液平衡。(https://www.daowen.com)
降低心脏后负荷（降低血压、动脉僵硬度）：中心动脉收缩压是心脏后负荷的替代参数，亦是大动脉僵硬度的指标，与心血管病预后密切相关；恩格列净治疗12周可使受试者的平均动脉压、中心脉压及其他动脉僵硬度参数发生有益改变。
4．SGLT-2i的心脏直接作用
降低左室质量指数：左室质量指数（LVMi）是评估左室重构的重要指标；既往研究证实，左室质量是心血管事件的强独立预测因素；152例合并CVD的T2DM患者运用心脏MRI评估LVMi，经恩格列净治疗6个月后，受试者LVMi显著降低。亚组分析显示，心肌细胞外容积（ECV）也显著下降。
减轻炎症、纤维化：EMPA-HEART子研究表明，使用恩格列净的T2DM患者炎症减轻。循环中单核细胞组成变化：促炎的M1型单核细胞减少；抗炎的M2型单核细胞增多。成纤维细胞在心肌重构和心衰发展中扮演重要角色，部分作用通过调节ECM的稳态实现，因此稳定心肌成纤维细胞介导的细胞外间质（ECM）重构是心衰治疗重要靶点。恩格列净可减轻心肌成纤维细胞活性及其介导的ECM重构，减轻心肌纤维化。心肌细胞膜上的NHE表达上调可导致细胞内Na+和Ca2+过载，与心衰发生密切相关，SGLT-2抑制剂通过抑制心肌细胞膜上的NHE1，降低心肌细胞胞浆内Na+和Ca2+浓度，增加线粒体内Ca2+浓度，促进ATP生成，改善心功能。改善心肌能量代谢：SGLT-2抑制剂可能引起：心脏能量代谢、功能改善；底物供应改善；抗氧能力提高；线粒体功能改善。改善血管内皮功能：在体外培养内皮细胞与心肌细胞，恩格列净干预可显著降低TNF-α刺激引起的线粒体活性氧（ROS）损伤，恢复NO生物活性。
5．SGLT-2i的肾脏作用
近端肾小管损伤标志物KIM-1在健康人群中无法检出，在急慢性肾脏损伤后升高。EMPAHEART子研究显示，肾损伤患者中，恩格列净治疗组相对安慰剂组，KIM-1的尿液浓度下降34%，提示恩格列净减少肾小管损伤途径，改善近端肾小管的结构完整性及功能。EMPERORReduced研究显示，无论2型糖尿病人群还是心衰人群，恩格列净均可延缓eGFR的下降。