肿瘤与免疫老化

二、肿瘤与免疫老化

机体内的免疫系统能识别和杀伤突变细胞,及时根除功能失调的组织或细胞,抑制肿瘤细胞生长。老年人群的免疫功能处于抑制状态,免疫老化与肿瘤发生率增高乃至肿瘤生长有密切的联系。

(一)机体免疫监视功能随增龄而降低

1.固有免疫的衰老改变

NK细胞和巨噬细胞的细胞毒作用减弱,导致肿瘤细胞逃脱人体的第一道防线。随着年龄的增加,树突状细胞(dendritec cell,DC)呈递抗原的能力下降并且分泌的细胞因子减少,这导致T细胞向Thl分化,而且固有免疫的应答无能导致的自由基不平衡将直接使获得性免疫受到抑制。

2.获得性免疫的衰老改变

随着衰老的发生,有限的初始T细胞库及抗原加工和抗原递呈的过程受损都可能使机体对肿瘤抗原的识别能力下降,结果使肿瘤的发生率升高。获得性免疫主要通过免疫细胞增殖和IL-2等细胞因子的产生来发挥抗肿瘤作用,但是随着固有免疫应答的减弱以及获得性免疫随着衰老而发生的本质性改变,其抗肿瘤作用明显下降。

(二)肿瘤的免疫逃逸机制

肿瘤实现免疫逃逸的途径可归结为肿瘤细胞自身修饰和代谢与肿瘤微环境的改变。

1.肿瘤细胞自身修饰和代谢

(1)肿瘤抗原性的丢失或改变。

免疫系统通过识别肿瘤表面表达的抗原,诱导特异性免疫应答清除变异细胞。如果肿瘤抗原的抗原性弱,或抗原遮蔽,则无法诱导足够强度的免疫反应。

(2)肿瘤细胞表面分子、受体表达异常,促使肿瘤逃脱免疫应答。

免疫活性细胞活化不仅需要肿瘤抗原提供第一信号,还需要抗原提呈细胞或肿瘤细胞表面的协同刺激分子共同作用。有研究表明,B7-H1/PD-L1在多种肿瘤包括恶性胸膜间皮瘤、食管癌和非小细胞肺癌等中均表达异常,B7-H1同时又称程序性死亡配体-1(PD-L1),其抑制性受体PD-1表达于活化的T细胞表面。B7-H1与受体结合后可使T细胞的免疫信号通路去磷酸化而活性受抑。共同抑制B7家族。B7家族在调节T细胞的免疫反应中起到的重要作用,与肿瘤逃逸相关。(https://www.daowen.com)

(3)肿瘤细胞分泌免疫抑制因子,抑制肿瘤免疫反应。

肿瘤可分泌可溶性抑制因子及酶来逃避免疫清除,包括TGF-β、IL-10、IL-6、IDO等,这些抑制因子及酶可抑制机体抗原提呈细胞功能,从而使抗肿瘤免疫反应低下或缺失。

2.肿瘤微环境的改变

肿瘤微环境中聚集了大量的抑制性免疫细胞群,包括髓系来源抑制细胞(MDSC)、Treg,此外同样起到免疫抑制功能的还包括肿瘤基质中的巨噬细胞和树突状细胞(DC),免疫抑制的微环境在很大程度上决定了肿瘤细胞能否成功实现免疫逃逸。

(三)老年人常见肿瘤

1.肺癌

老年人如遇到以下情况应警惕肺癌的可能:①老年患者出现不明原因的咳嗽、咳痰,尤其是伴有咯血、胸痛、气急、发热等症状;②原有慢性呼吸道疾病,近期出现咳嗽性质改变;③体检有局部呼吸音降低和(或)局部湿啰音,排除其他原因者;④不明原因的关节疼痛及杵状指趾;⑤不明原因的声音嘶哑/肢体麻木、骨痛、栓塞性下肢静脉炎等症状。⑥孤立性圆形、类圆形病灶和单侧肺门阴影增深增大等。

烟是诱发肺癌的重要因素,老年肺癌患者最常见首发症状是咳嗽、咳痰伴气促,其中气促为晚期肺癌患者最常见主诉之一,呼吸困难伴痰血者占1/3~1/4,这些症状与其他呼吸道疾病十分相似,缺乏诊断特异性。老年人肺癌以鳞癌为主,多见于中央型,易阻塞气道引起气急、咯血等症状,临床误诊少,容易经过淋巴进行转移,治疗方法以部分肺叶切除加放化疗,治疗为主。

2.前列腺癌

老年人前列腺癌发病隐匿,起始时常无临床症状,早期诊断困难。随着肿瘤生长,前列腺癌可表现为下尿路梗阻症状,如尿频、尿急、尿流缓慢、排尿费力,甚至尿潴留或尿失禁等。直肠指诊发现硬节是早期癌的重要线索,超声发现腺体内低回声灶常提示肿瘤,不易与炎症区分时应做活检,在超声引导下多点活检易成功,优于盲目活检。前列腺特异抗原是前列腺癌的肿瘤标志物,用于诊断,其敏感性和特异性均较高,而且对临床分期有意义。

早期前列腺癌可以通过根治性手术或者根治性放疗等方式达到良好的治疗效果,甚至得以治愈。局部进展期(肿瘤突破前列腺包膜但未发生转移)和转移性前列腺癌一般选择雄激素去除治疗为主的姑息性治疗。晚期前列腺癌局部压迫尿道引起的排尿梗阻,以及侵犯输尿管开口引起的肾脏积水可通过经尿道前列腺电切术得以缓解。化疗、免疫治疗、靶向药物治疗等在晚期前列腺癌,尤其是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗中具有一定价值。

3.乳腺癌

老年人乳腺癌以浸润性导管癌多见,但一些特殊类型癌较青年女性乳腺癌患者更为多见,如乳头状癌、黏液腺癌,这些病理类型肿瘤进展缓慢,恶性程度普遍较低。另外,老年人乳腺癌ER阳性率较高。因老年患者生理变化,且常同时伴有其他疾病,治疗原则应选择对患者创伤及不良反应最小而能获得最大疗效的综合治疗,除基于疾病的分期外,要注重了解乳腺癌的生物学特征、患者体力情况、重要脏器器官功能及对拟定疗法的耐受能力。外科手术是可手术乳腺癌主要治疗手段之一,手术方式有根治术、改良根治术、保乳术及单纯乳房切除和肿瘤扩大切除术,目前多采用改良根治术。放疗、化疗、内分泌治疗是乳腺癌患者术后辅助治疗的重要组成部分,内分泌治疗疗效确切、治疗方便、毒副反应小、依从性好,对ER阳性的患者应作为首选。