性染色体及其疾病
人类的性别是由性染色体决定的。性染色体分为X染色体和Y染色体，它们总是受到特别关注。因为这两类性染色体具有不同的遗传模式，与初级性别决定有关。虽然X染色体和Y染色体在减数分裂过程中（男性）会发生配对，但是它们的结构并不相同，受不同的遗传调控。性染色体的组成正常女性为XX，正常男性则为XY。Klinefelter综合征患者男性具有47条染色体，2条X和1条Y染色体（核型为47，XXY），而大部分的Turner综合征女性患者只有45条染色体，仅1条X染色体（核型为45，X）。这些发现迅速奠定了Y染色体在正常男性发育中的关键地位。
虽然性染色体在性别（性腺）决定中扮演主要角色，但是实际上性别决定和性别分化取决于性染色体和常染色体上基因的共同作用。
（一）X染色体和Y染色体
1.Y染色体 在男性的减数分裂过程中，X染色体和Y染色体一般通过短臂末端的片段进
行配对，并在这个区域进行片段的交换和基因的重组。较常染色体和X染色体而言，Y染色体上的基因较少，大约50个，大部分都与性腺和生殖器的发育有关。
2.X染色体 正如前面提到的，X染色体的非整倍体畸变是最常见的细胞遗传学异常。
为什么人类对于X染色体的畸变具有较高的耐受性？X染色体失活现象。女性的两条X染色体其中一条上的大多数基因都会沉默，即不表达，不产生任何产物。X染色体失活指的是正常女性的体细胞中，一条X染色体在发育早期失活，导致在男性和女性中X染色体上基因的等量表达。虽然哪一条X染色体失活是随机的，但是这个模式将会在克隆世代中保持不变。因此，就X-连锁基因的表达来说，女性为嵌合体，也即有些细胞表达从父方遗传来的X染色体上的基因，而另一些细胞则只表达从母方遗传而来的X染色体上的基因。值得注意的是，X染色体失活虽然是染色体的一个特征，但并非X染色体上所有基因都失活，进一步的研究表明，至少有15%的基因逃脱了失活的命运，也就是说同时来自失活和未失活X染色体的这部分基因都得以表达；另外还有10%左右的基因在多数女性体细胞中失活了，而在某些女性体细胞中则保持活性。
失活的X染色体会在间期细胞核中形成异染色质，称为X染色质，也称Barr小体。具有多条额外X染色体的患者，多余的X染色体都会失活。因此，在所有男性和女性的二倍体细胞中，不论有几条X或Y染色体，都只有一条X染色体有活性。
（二）性染色体疾病
与常染色体一样，性染色体异常也分为数目和结构异常，可以发生在所有类型的细胞或者以嵌合的形式出现。性染色体病通常都是独立发生的，除了因孕妇年龄偏大而造成的母方减数分裂Ⅰ错误，没有明显的易感因素。青春期延迟，原发或继发闭经，不育以及两性生殖器官鉴别不明确等临床表征都提示可能存在性染色体异常，因此必须进行细胞遗传学或分子生物学的分析检查。
一般来说，X和Y染色体的非整倍性改变相对常见，而性染色体异常是最常见的人类遗传异常中的一大类别，新生儿发生率大概在1/400～1/500。一般来说，因为Y染色体的基因数目很少以及X染色体的选择性失活，最大限度地降低了性染色体失衡导致的临床异常，所以性染色体疾病的临床症状比常染色体疾病要轻得多。新生儿和胚胎最常见的性染色体异常是三体型（XXY，XXX和XYY），但是这三种类型在自发流产的胚胎中很少发现。相比之下，X染色体的单体型（Turner综合征）很少在新生儿中发生，但是在有报道的自发流产中则是最常见的染色体异常。
性染色体结构异常则要少见得多。嵌合体中，性染色体异常要比常染色体异常普遍得多，有些性染色体嵌合体的患者，临床症状相对轻一些。
由于会导致不育和发育异常，有4类非整倍体改变导致的性染色体疾病研究得比较透彻。这些染色体异常对发育的影响经过了长期的多中心研究，涉及300多名患者，有些已经被观察了超过45年。不同患者个体的临床症状表现出很高的多样性，很难一言概之。
1.先天性睾丸发育不全综合征（47，XXY）1942年美国Klinefelter等首先描述了这一综合征，故也称Klinefelter综合征，是第一种被报道的人类性染色体病。1956年Bradbury等在这类病人中发现X染色质（Barr小体）为阳性，1959年Jabobs和Strong证实患者的核型是47，XXY（图2-2-15），即比正常男性多了一条X染色体。
图2-2-15 Klinefelter综合征的核型
该病在男性新生儿中的发病率为1/1 000～1/500。患者的主要临床特征是：患者外表为男性，在儿童期无任何症状，青春期开始后，症状即逐渐严重。患者身材瘦长，体力较弱。具有男性外生殖器，阴茎短小，睾丸很小或为隐睾。睾丸组织切片可见精曲小管基膜增厚，呈玻璃样变性，不能产生精子，因而不育。约有25%的病人到青春期有乳房发育。腋毛、阴毛稀少或无；胡须稀疏，喉结不明显，皮下脂肪发达，皮肤细腻如女性，其性情、体态趋向于女性化。一部分患者有智力低下，但大多数智力正常。一些患者有精神异常或有精神分裂症倾向。80%～90%患者的核型为47，XXY；10%～15%为嵌合型，常见的核型有46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY等。嵌合型患者中若（46，XY）的正常细胞比例高，临床表现不严重，可有生育能力。另外还有48，XXXY；49，XXXXY等。由于多余的X染色体的效应，X染色体越多，其症状越严重。
47，XXY的产生原因，约60%是由于其母亲的生殖细胞形成中，减数分裂时发生了X染色体的不分离，40%是由于父亲XY染色体不分离所致。
在该病确诊后，于青春期用雄激素替代治疗，可促使第二性征发育并改善患者的心理状态。男性乳房发育，可手术切除。
2.先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）1938年Turner报道了7名身体矮小，性发育幼稚，有蹼颈及肘外翻的妇女。1954年Polani等发现Turner综合征许多病例X染色质阴性，并有卵巢发育不全。直到1959年Ford才发现患者核型为45，X。因此，Turner综合征又称为45，X综合征（图2-2-16）。(https://www.daowen.com)
图2-2-16 Turner综合征患者的核型
Turner综合征在新生女婴中发病率为1/5 000。在自发流产胚胎中，发生率可高达18%～20%。据资料推测45，X胚胎98%将自然流产，只有约2%发育异常程度较轻微者能存活下来。
患者外观女性，身材矮小（120～140 cm），后发际低，约50%患者有蹼颈，面容呆板，肘外翻，盾状胸，乳间距宽，至青春期乳腺仍不发育，乳头发育不良，条索状性腺，外生殖器幼稚型，原发性闭经，不育。部分患者有智力发育障碍，一般智商正常。约15%为嵌合体，其核型为45，X/46，XX。异常核型比例较小时，临床体征不典型，如只有体矮、原发性闭经、条索状性腺等，部分患者可表现有月经。若46，XX细胞占绝对优势，则表型似正常个体，能孕，但生育力降低。
本征发生原因是双亲之一在配子形成过程中，发生了性染色体的不分离。约75%的染色体丢失发生在父方，约有10%发生在受精卵后早期卵裂时，结果导致各种嵌合体。青春期用性激素治疗，可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，改善患者的心理状态。
（三）X三体综合征和多X综合征
1959年Jacobs等首先描述了具有3条X染色体的女性，这是一种女性常见的染色体异常。发病率在新生女婴中约为1/1 000。X三体女性有时只是身高超过平均水平，并无异常表型，部分个体是在不孕检查时被检出，因此可能大多数的患者并没有得到确诊。患者通常有生育能力，但生育染色体异常后代的风险增加。一般在进行IQ检测时表现出明显不足，70%左右的患者有学习障碍。严重的精神疾病和反社会行为很少发生；但在青春期过渡到成年期时会有明显行为异常。
在47，XXX细胞中，有2条X染色体是失活的。几乎都是源于母方减数分裂时发生的不分离，且主要发生在减数分裂Ⅰ。
有些患者的核型为嵌合体，症状一般较轻。理论上47，XXX女性的后代中，有一半应具有47，XXX或47，XXY核型。但事实上已知的10余名47，XXX妇女所生育的30余名子女均具有正常核型。对这一现象的解释是，在女性第一次减数分裂时，具有XX的核几乎总是进入极体而被淘汰。还有患者具有4条（48，XXXX）甚至5条X染色体（49，XXXXX），X染色体愈多，智力损害和发育畸形愈严重。
（四）XYY综合征
1961年由Sandberg等首次报道。发病率约占男婴的1/1 000，XYY核型的男性在生理上和行为上与正常46，XY男性无异。大多数患者有生育能力，且其生育性染色体异常后代的风险并没有明显增高。患者智力正常，并没有明显的畸形。大概有一半的XYY核型的男孩在学习方面表现出语言障碍，阅读和书写困难，需要特别干预。其IQ也比平均水平低10～15个点。
虽然有关XYY男性注意力缺失，多动，容易冲动的记录翔实，但是明显的攻击性和精神异常行为则并非XYY综合征的典型特征。在20世纪60～70年代，有报道称监狱和精神病院中的男性XYY的比例较高，特别在高个子男性中。这种错误观点现今已被否决。
除47，XYY核型外，还有48，XYYY；49，XYYYY类型患者，但较少见。
导致XYY核型产生的原因主要是由于父亲精子形成过程中减数分裂Ⅱ时发生了Y染色体的不分离，产生YY精子。
（五）性腺和性别发育异常遗传病
某些患者同时存在卵巢和睾丸组织，称为两性畸形。内、外生殖器官畸形不一定是性染色体异常，也可能为核型中其他染色体的异常、单基因缺陷或其他遗传因素所致。
1.真两性畸形 患者体内兼有两性性腺，大约40%的患者一侧为卵巢，另一侧为睾丸；40%一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢睾；约20%患者的两侧均为卵巢睾。患者外生殖器及第二性征不同的介于两性之间，其外表可为男性或女性。真两性畸形的核型可为46，XX，也可为46，XY或46，XX/46，XY。
2.假两性畸形 患者体内只有一种性腺，但外生殖器具有两性特征。如果性腺是睾丸，则为男性假两性畸形；如性腺是卵巢，则为女性假两性畸形。其产生原因或者是性发育过程中因性激素水平异常，或者是胚胎发育过程中受到母体异常激素的影响（如大量使用黄体酮保胎）。男性假两性畸形称男性女性化，核型为46，XY，X染色质阴性，Y染色质阳性。它可分为两类：雄激素不敏感综合征（睾丸女性化综合征）和不完全男性假两性畸形。前者外生殖器及第二性征女性化明显；后者病情较轻，表现为男性，阴茎短小，睾丸小或隐睾，乳房发育如女性。女性假两性畸形核型为46，XX，X染色质阳性，Y染色质阴性。常见有先天性肾上腺增生症（AR）。其中又以21羟化酶缺陷（Ⅰ型）为多见，其次为11羟化酶缺陷（Ⅱ型）。部分病人还伴有水盐代谢紊乱。
药物或手术治疗可部分改善两性畸形患者的临床表现。