常染色体病三体型
有很多罕见的染色体异常是由于多了或者缺失了整条染色体或者染色体的片段导致的，这些异常通常在自然流产的胚胎中发现或者只涉及很短的染色体片段。出生后能存活的涉及整条染色体（非嵌合体）三体的染色体病只有3种：21三体（Down综合征）、18三体和13三体。
这些常染色体三体都伴有生长迟缓、智力发育迟缓和多发性的先天畸形等临床症状。同时，每一种异常都有其独特的表型特征。任何一种三体的发育异常的特征都是由多余的那条染色体上多余的特定基因决定的。无论是由于染色体非平衡造成的基因增加或者丢失，都会因为相关基因数量的改变而产生特异的表型效应。
（一）Down综合征（21三体综合征）
Down综合征又称21三体，是目前最常见，也是研究最多的一种染色体病。同时也是最常见的由单一遗传因素引起的中度智力发育迟缓。大约每800个儿童中有1例Down综合征患者，年龄在35岁以上的孕妇的后代罹患本病的概率更高。
1866年，Langdon Down首先报道了此病。但在此以后的整整一个世纪中，Down综合征的病因始终是个谜。直到1959年，细胞学研究发现大部分的Down综合征患者都有47条染色体，额外的那条染色体是一条近端着丝粒染色体，后来被确认为第21号染色体。
1.表型 Down综合征出生时即可诊断，或可以根据出生不久后显著的特征性畸形加以判断。Down综合征最严重的症状是智力发育迟缓。新生儿的第一个被注意到的异常通常是肌张力减退。即使是未经过专业训练的人也能够意识到典型的面部畸形，身材短小，短头，后脑勺扁平；脖子短，后颈部皮肤松弛；鼻梁低平，耳常为低位，耳郭呈折叠状畸形；口张开，舌头通常有裂纹并伸出口外；眼距宽，眼裂小，内眦赘皮，虹膜发育不全（图2-2-12）；患者常有特征性的皮肤纹理，常见通贯手；第一第二脚趾头之间间距宽。
图2-2-12 21三体综合征患者面容
2.产前及产后存活 产前诊断的畸形有大约1/2是由于21三体导致。只有20%～25%的21三体妊娠胚胎能最终成活出生。在所有的21三体胚胎中，最致命的是先天性心脏病。3/4的21三体综合征胎儿在妊娠期已自发流产，且大部分发生在妊娠头三个月内，仅约1/4胎儿能活到出生。出生后患者平均寿命16.2岁，50%在5岁以前死亡，8%可超过40岁，2.6%超过50岁。
存活的Down综合征患者至少有1/3伴先天性心脏病，在流产胚胎中比例更高。Down综合征的婴儿在新生儿期之后，罹患白血病的风险为正常个体的15倍。阿尔茨海默病也可见于几乎所有的Down综合征患者。
3.临床诊断 21三体综合征的诊断主要依靠染色体检查。根据患者的核型组成的不同可分为以下3种类型。
（1）21三体型：约92.5%的先天愚型患者属于此类型。患者的核型为47，XX（XY），+21（图2-2-13），即比正常人多了一条21号染色体。随着孕妇年龄的增长（特别是30岁以后），生育21三体患儿的风险随之增高（表2-2-3）。三体通常发生在母方的减数分裂不分裂中（约90%的病例），主要是发生在减数分裂Ⅰ，仅10%发生在父方的减数分裂Ⅱ中。由于高龄产妇生育Down综合征的概率较高，故认为“老化了的卵子”是罪魁祸首。
图2-2-13 21三体综合征患者核型(https://www.daowen.com)
表2-2-3 母亲年龄与21三体综合征发病率的关系
（2）罗伯逊易位型：大约4%的Down综合征患者有46条染色体，但是其中一条近端着丝粒染色体（通常是14或21号染色体）的长臂与21号染色体的长臂（21q）发生了罗伯逊易位。患者的核型为46，XX（XY），-14，+t（14q；21q）。与标准的21三体不同，易位型Down综合征与产妇年龄没有关系。但是，若亲代（特别是母方）为易位携带者，则家系成员的再发风险相对增高，易位携带者的核型为45，XY（XX），-14，-21，+t（14q；21q），虽然染色体总数少了1条，但从总的遗传物质来看，与正常人没有什么大的区别，基本上仍处于平衡状态，因此也称作平衡易位携带者。这类携带者外观可毫无异常表现，但与正常人结婚后所生子女中1/4为正常人，1/4为14/21易位型先天愚型患者，1/4为易位携带者，1/4缺乏1条21号染色体而流产（图2-2-14）。
图2-2-14 易位携带者与正常人婚配图解
21q/21q易位染色体是由2条21号染色体长臂组成的染色体，见于少数Down综合征患者。
（3）嵌合型：约2%的Down综合征为嵌合体，患者通常有2种核型：正常核型和21三体核型。
这种类型的Down综合征患者临床症状不如典型的21三体患者严重，但是嵌合型患者的表型变异范围比较广，可能反映了在胚胎发育早期三体型细胞所占的不同比例。临床症状不明显的嵌合型患者可能终其一生都不知道其核型的异常。还有非常少见的一部分Down综合征只有21号染色体长臂的一部分是三拷贝的。
4.Down综合征的发病风险和再发风险 发病风险主要取决于孕妇的年龄以及夫妇双方的核型。根据孕妇的高龄现象和产前生化筛查所得出的胎儿罹患Down综合征的风险估算结果，多数的孕妇都会选择产前诊断，通常是对羊水细胞或者绒膜绒毛细胞进行细胞遗传学分析。一个公认的标准是，当孕妇生育Down综合征患儿的风险大于羊膜穿刺或绒毛膜取样可能引发流产的风险时，该孕妇就应该做产前诊断。发病风险主要取决于孕妇的年龄及夫妇双方的核型。
对于已有一个患儿的家庭，21三体或其他常染色体三体总的再发风险约为1%。而由于易位导致的再发风险则要高得多。
（二）18三体综合征
18三体综合征又名Edward综合征（Edward's Syndrome）。新生儿发病率约为1/7 500，孕期发生率则高得多，大约95%的18三体胎儿会发生自然流产。产后存活率也很低，很少可以活过几个月。大约60%的患者是女性，可能女性更易存活。发病率与母亲年龄增高有关，目前年龄超过35岁，发病风险明显增加。本病的主要临床特征是智力障碍，生长迟缓，肌张力亢进，呈特殊的握拳式，第二和第五指压在第三和第四指上。“摇篮样畸形足”，跟骨突出。95%以上有先天性心脏病（多为室间隔缺损及动脉导管末闭）。枕骨突出，耳郭畸形，低位，小颌等。与21三体相同，各种异常核型（并非都是完全的三体型）都可导致18三体，故在遗传咨询中必须检查患儿或胎儿的核型。80%患者的核型为47，XX（XY），+18；20%患者为嵌合型，核型为46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，症状较轻。
（三）13三体综合征
1960年Patau首先描述了一个具有额外D组染色体的婴儿，后经显带技术证明额外的染色体是13号。新生儿发生率约为1/25 000。女性明显多于男性。发病率与母亲年龄增高有关。主要特征是：生长发育明显迟缓，严重智力低下。中度小头畸形、前额倾斜、无嗅脑。虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形。常有唇裂或（和）腭裂、小颌、多指，各种类型先天性心脏病。男性多有隐睾，女性半数有双角子宫及卵巢发育不良。80%患者的核型为47，XX（XY），+13，其余为易位型和嵌合型。99%以上的胎儿流产，出生后45%患儿在1个月内死亡，90%在6个月内死亡。