4.3.1 氮杂环卡宾催化联烯酮的反应
图4-17 联烯酮的结构
联烯酮分子内含有一对累积双键，中间碳采用sp杂化，既参与C═C键的形成，又参与C═O键的形成，且两个π键相互垂直（图4-17）。联烯酮具有较强的亲电性，易接受亲核试剂的进攻。
联烯酮化学始于20世纪初期，Staudinger首次制备了稳定的联烯酮类化合物，并开展了其反应性研究。联烯酮能够很好地与双键，如C═C键、C═O键及C═N键等发生环加成反应。
叶松课题组首先将联烯酮引入氮杂环卡宾催化。他们认为，氮杂环卡宾作为一种Lewis碱可以进攻联烯酮，形成一种活泼的两性离子中间体——与唑盐键合的烯醇负离子，并有望与不同试剂发生反应。基于此设想，该课题组系统地开展了氮杂环卡宾催化联烯酮的反应研究。
1.氮杂环卡宾催化联烯酮的[2+2]环加成反应
2008年，叶松课题组首次实现了氮杂环卡宾催化联烯酮与醛亚胺的[2+2]环加成反应，高对映选择性地合成了β-内酰胺类化合物（图4-18）[18]。他们对反应机理进行研究时，提出了氮杂环卡宾进攻联烯酮得到了烯醇负离子中间体，再进一步与醛亚胺发生了环化反应。此外，Smith课题组[19]也随后报道了类似的工作，取得了中等到良好的对映选择性。
图4-18 氮杂环卡宾催化联烯酮与醛亚胺的[2+2]环加成反应
相比于醛亚胺，酮亚胺的反应活性则较低。叶松课题组利用基于L-焦谷氨酸骨架的三唑型双功能氮杂环卡宾催化剂，实现了联烯酮与酮亚胺的[2+2]环加成反应，以优异的对映选择性和非对映选择性得到了含有螺环结构的β-内酰胺（图4-19）[20]。
2009年，叶松课题组报道了一例氮杂环卡宾催化联烯酮与偶氮二羧酸酯的[2+2]环加成反应，可用于合成手性氮杂β-内酰胺类化合物（图4-20）[21]。
β-磺内酰胺是一类结构新颖的四元含氮杂环，含有该类骨架的化合物多具有良好的生理活性。β-磺内酰胺经还原开环后可以转化为α-巯基酰胺，可用作手性配体或手性试剂参与不对称转化。2011年，叶松课题组实现了氮杂环卡宾催化联烯酮与亚磺酰亚氨基苯类化合物的[2+2]环加成反应，可用于合成β-亚磺内酰胺类化合物（图4-21）[22]。需要指出的是，分别采用基于L-焦谷氨酸骨架及氨基茚醇骨架的氮杂环卡宾催化剂均能够以优异的对映选择性得到构型相反的环加成产物。β-亚磺内酰胺类化合物可以实现一系列结构转化，例如在m-CPBA氧化下可转化为β-磺内酰胺，其在碱性条件下可醇解得到磺酸酯；在低温（-78℃）条件下，利用DIBAL-H还原β-亚磺内酰胺可以得到α-巯基酰胺。以上转化中产物的对映选择性均能很好地保持。
图4-19 氮杂环卡宾催化联烯酮与酮亚胺的[2+2]环加成反应
图4-20 氮杂环卡宾催化联烯酮与偶氮二羧酸酯的[2+2]环加成反应
2.氮杂环卡宾催化联烯酮的[2+2+2]环加成反应
如前文所述，在氮杂环卡宾催化下，联烯酮能够高效地与累积双键发生[2+2]环加成反应并构建手性四元杂环。2011年，叶松课题组在研究联烯酮与异硫氰酸酯的反应时，意外发现了苯基取代的异硫氰酸酯可以发生[2+2]环加成反应，而当选用苯甲酰基取代的异硫氰酸酯时，则得到的是[2+2+2]环加成产物（图4-22）[23]。他们认为，苯甲酰基对烯醇负离子与异硫氰酸酯的加成中间体可能具有一定的稳定作用，可以使其有足够长的寿命去进攻另一分子的联烯酮后进行关环。
图4-21 氮杂环卡宾催化联烯酮与亚磺酰亚氨基苯类化合物的[2+2]环加成反应及结构转化
图4-22 氮杂环卡宾催化联烯酮与异硫氰酸酯的环加成反应(https://www.daowen.com)
有趣的是，同年，他们还发现了在氮杂环卡宾催化联烯酮与二硫化碳的[2+2+2]环加成反应中，同样是两分子联烯酮参与反应，能够以良好的收率和优异的对映选择性得到六元环产物（图4-23）[24]。
图4-23 氮杂环卡宾催化联烯酮与二硫化碳的[2+2+2]环加成反应
3.氮杂环卡宾催化联烯酮的[2+3]环加成反应
20世纪80年代，Davis发展了一类氮氧环丙烷类氧化剂，可用于烯醇的氧化合成α-羟基取代的羰基化合物，但不对称的Davis氧化反应通常需要当量的手性氮氧环丙烷或手性辅基，因而催化不对称Davis氧化反应具有重要意义。
氮杂环卡宾催化联烯酮的反应中会形成烯醇负离子，如果利用Davis氧化剂先将其氧化形成环氧中间体、再经环氧开环，则有可能进一步与现场生成的亚胺反应（图4-24）。基于此设想，叶松课题组对联烯酮与Davis氧化剂之间的反应开展了研究（图4-25）[25]。实验表明，L-焦谷氨酸衍生的三唑型氮杂环卡宾可以高效地催化该反应，取得了良好的收率和优异的立体选择性。所获得的
唑啉酮可以转化为α-羟基酸和1，2-二醇，并且产物的对映选择性均没有下降。
图4-24 氮杂环卡宾催化联烯酮与氮氧环丙烷的反应设计
图4-25 氮杂环卡宾催化联烯酮与氮氧环丙烷的[2+3]环加成反应及结构转化
4.氮杂环卡宾催化联烯酮的[2+4]环加成反应
[2+4]环加成反应是构建六元碳环或杂环化合物的重要途径，如经典的Diels-Alder反应及aza-Diels-Alder反应等。叶松课题组对氮杂环卡宾催化联烯酮与不同Michael受体间的[2+4]环加成反应也进行了较多研究。
2008年，他们报道了联烯酮与不饱和酮的[2+4]环加成反应，可以获得含有α-季碳、β-叔碳的手性δ-内酯（图4-26）[26]。该反应主要得到反式产物，但是当碱过量时，可以通过先现场去质子再动力学质子化得到顺式产物。
图4-26 氮杂环卡宾催化联烯酮与不饱和酮的[2+4]环加成反应
二氢香豆素类化合物是许多传统中药的活性成分。研究发现，含有大位阻保护基的三唑型氮杂环卡宾可以高效地催化联烯酮与邻亚甲基醌的环加成反应，得到二氢香豆素类化合物（图4-27）[27]。有意思的是，微量甲醇的加入对于稳定实验结果具有积极效应，但具体机制仍不清楚。
图4-27 氮杂环卡宾催化联烯酮与邻亚甲基醌的环加成反应
氮杂环卡宾催化联烯酮与3-亚烷基氧化吲哚的环加成反应，能够以良好的收率和优异的立体选择性合成吲哚并二氢吡喃酮类骨架的杂环化合物（图4-28）[28]。
图4-28 氮杂环卡宾催化联烯酮与3-亚烷基氧化吲哚的环加成反应
如前文所述，氮杂环卡宾催化联烯酮与偶氮二羧酸酯可以发生[2+2]环加成反应得到手性氮杂β-内酰胺类化合物[21]。但是当改用苯甲酰基取代的偶氮类化合物时，并没有得到四元环产物，而是得到了六元环产物，酰基也参与了环化（图4-29）[29]。采用L-焦谷氨酸衍生的含有不同取代基的氮杂环卡宾催化剂可以得到绝对构型相反的产物，并且均表现出优异的对映选择性。研究学者推测，这可能是催化剂中2，4，6-三甲苯基的大位阻效应及游离羟基的氢键作用引起的。所获得的手性
二嗪类化合物可在室温下快速醇解得到α-氨基酸酯类衍生物。
图4-29 氮杂环卡宾催化联烯酮与偶氮类化合物的[2+4]环加成反应
