5.10 多元芳香杂环化合物的不对称催化氢化
手性多元氮杂环化合物是合成天然产物及手性药物分子的重要手性砌块，同时也可以作为手性配体或有机小分子催化剂。但是相对于简单芳香杂环化合物的不对称催化氢化来说，多元芳香杂环化合物的不对称催化氢化成功的实例寥寥无几。其主要原因包括：① 底物或产物中多个杂原子更容易和催化剂中心金属配位，导致催化剂毒化失活；② 多取代多元芳香杂环化合物的不对称氢化反应面临化学选择性、对映选择性和非对映选择性控制的问题。因此，多元芳香杂环化合物的高效、高选择性不对称氢化是不对称合成领域中的挑战性课题。
2013年，范青华等利用手性二胺钌配合物作为催化剂，首次成功实现了1，10-邻菲罗啉化合物48的均相不对称催化氢化反应，取得了高于99%的对映选择性和高于20∶1的非对映选择性（图5-23）[39]。当底物为不对称取代的1，10-邻菲罗啉化合物时，仅获得双边氢化的混合产物，位阻较小的吡啶环容易被氢化。当使用1mol%催化剂反应12h、然后将反应液暴露在空气中搅拌12h时，可以获得单一手性四氢产物49。当催化剂用量增大至2mol%时，可以高对映选择性和非对映选择性地获得手性八氢产物50。此外，该方法不仅实现了氢化产物的克级制备，而且通过简单的一步衍生化得到了其他方法难以制备的手性氮杂环卡宾配体。
图5-23 手性二胺钌配合物催化1，10-邻菲罗啉化合物的不对称氢化反应
刚性稠环骨架的氮杂环卡宾配体已广泛应用于不对称合成中，但此类骨架卡宾化合物的直接不对称合成还未见报道。2015年，范青华等以手性二胺钌配合物为催化剂，首次实现了2，2′-联喹啉衍生物51和2，2′-联喹喔啉衍生物52的高效不对称氢化反应，并取得了很好的立体选择性（dl/meso 高达93∶7和ee %＞99%）（图5-24）[40]。氢化产物经过简单衍生即可高效制备一系列新型的刚性稠环骨架的手性氮杂环卡宾配体55（图5-25）。此外，该催化体系在2，2′-双喹啉甲烷衍生物的不对称氢化反应中同样获得了优异的结果[41]。
图5-24 手性二胺钌配合物催化2，2′-联喹啉衍生物和2，2′-联喹喔啉衍生物的不对称氢化反应
图5-25 手性三并环氮杂环卡宾配体的合成
2015年，范青华等采用手性二胺钌配合物作为催化剂，首次实现了1，5-萘啶衍生物56的不对称氢化反应，并取得了优异的对映选择性（图5-26）[42]。研究发现，双烷基取代底物可以获得很高的对映选择性，但化学选择性很难控制；2-烷基-6-芳基取代底物的不对称氢化反应专一发生在烷基取代一侧的吡啶环上，并且可以获得高达99%的对映选择性。该方法同样可以实现双芳基取代和三取代1，5-萘啶衍生物的不对称氢化反应，并取得了优异的结果。同时通过手性四氢萘啶的进一步氢化，实现了手性二胺配体（2S，6S，9R，10R）-2，6-二甲基-1，5-二氮杂十氢化萘58克级规模的高效合成。(https://www.daowen.com)
随后，他们使用相同的催化体系成功实现了1，8-萘啶衍生物59的不对称氢化反应，并以优异的对映选择性和非对映选择性制备了一系列1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶60，以该产物为手性骨架还可以制备一类新型的手性P，N-配体61（图5-27）[43]。
图5-26 手性二胺钌配合物催化1，5-萘啶衍生物的不对称氢化反应
图5-27 手性二胺钌配合物催化1，8-萘啶衍生物的不对称氢化反应
杜海峰等使用手性联萘骨架二烯与HB（C6F5）2原位制备的催化剂，实现了2，7-二取代-1，8-萘啶59的不对称氢化反应，并以90%～93%的收率和最高74%的对映选择性得到了1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶60（图5-28）[44]。值得一提的是，对于2-烷基-7-芳基-1，8-萘啶，反应区域选择性地发生在烷基取代的芳环上。
图5-28 手性FLPs催化1，8-萘啶衍生物的不对称氢化反应
