5.11 基于不对称催化氢化的串联反应
通过不对称催化串联反应能够以简单、廉价的原料一步构筑复杂多样的手性化合物，避免了对不稳定中间体的分离纯化，符合“理想合成”的原则，近年来受到了广泛关注。多数串联反应一般需要使用多种催化剂，催化剂的匹配性和兼容性是其中的关键科学问题。目前，金属与有机小分子催化剂的组合催化体系发展较好，已成功应用于多类串联反应。但金属与金属催化剂的组合催化体系发展相对滞后，仍需要解决催化剂兼容性和反应类型少等核心问题。
图5-29 双金属催化简单烯炔酮类化合物的不对称氢化串联反应
2017年，范青华等从简单烯炔酮类化合物62出发，使用Cu/Ru双金属催化剂，成功实现了高活性苯并异吡喃氧
离子中间体的生成及其不对称氢化串联反应，并高效、高对映选择性地合成了一系列二氢苯并异吡喃化合物63（图5-29）[45]。所得手性产物经Pd/C催化氢化反应，高非对映选择性地得到了四氢苯并异吡喃。通过控制实验，他们证实了苯并异吡喃氧
离子是该串联反应的中间体，手性传递发生在催化剂对氧
离子进行负氢转移的过程中。同时，通过理论计算，他们提出了苯并异吡喃氧
离子中间体与Ru-H之间反应的过渡态模型，其中二胺配体中氢原子与底物苯环之间的C—H（sp3）…π作用是手性产生的来源（图5-30）。
图5-30 可能的反应历程和负氢转移的过渡态模型
最近，范青华等从简单邻炔胺类化合物出发，使用手性二胺钌单金属或Au/手性二胺钌双金属催化剂，成功实现了炔烃的氢胺化/不对称氢化串联反应，并高效、高对映选择性地合成了一系列2-取代的手性四氢喹啉20、吲哚啉24和苯并氮杂卓67产物，获得了高达98%的收率和高达98%的对映选择性（图5-31）[46]。研究表明，在邻炔胺类化合物64的串联反应中，离子液体作为溶剂能够显著提高反应的活性和对映选择性。
图5-31 单金属或双金属催化的氢胺化/不对称氢化串联反应
喹诺里西啶类及吲哚里西啶类生物碱普遍存在于自然界中，具有抗癌、抗菌、抗病毒等生物活性。目前，手性喹诺里西啶衍生物及吲哚里西啶衍生物的合成已有很多报道，但通过不对称催化的方法构建这类手性骨架依然具有很大的挑战性。2019年，范青华等发展了手性二胺钌配合物催化的不对称氢化/还原胺化串联反应，快速构建了结构多样的手性苯并喹诺里西啶衍生物及其类似物、苯并吲哚里西啶衍生物及其类似物（图5-32）[47]。通过对催化剂结构、反应介质及酸类添加剂等反应条件的筛选与优化，他们实现了一系列含羰基的2-取代喹啉衍生物69和2-取代喹喔啉衍生物70的高效、高选择性的不对称氢化/还原胺化串联反应，以高达95%的收率、高于20∶1的非对映选择性和高于99%的对映选择性获得了46个手性苯并喹诺里西啶衍生物及其类似物、苯并吲哚里西啶衍生物及其类似物。通过对反应历程的进一步研究，他们证实了该串联反应是以含氮芳杂环的高化学选择性、高对映选择性的不对称氢化反应开始的，同时产生了第一个手性中心；随后，发生分子内羰基与胺的缩合反应，生成了环状亚胺阳离子或烯胺；最后，环状亚胺阳离子经催化氢化反应生成了最终产物，这一过程中产生了第二个手性中心，其立体选择性由第一个手性中心的绝对构型决定。他们利用这一合成策略成功实现了生物碱（+）-Gephyrotoxin的形式不对称全合成（图5-33）。该研究为手性喹诺里西啶衍生物及其类似物、吲哚里西啶衍生物及其类似物的合成提供了具有原子经济性和步骤经济性的新方法。(https://www.daowen.com)
图5-32 手性二胺钌配合物催化的不对称氢化/还原胺化串联反应
图5-33 生物碱（+）-Gephyrotoxin的形式不对称全合成
手性邻二胺化合物作为手性配体，已广泛地运用于不对称催化反应中。同时，它还可以通过简单的转化得到咪唑型手性氮杂卡宾配体。目前，关于手性邻二胺化合物的不对称催化合成方法报道很多，但大位阻手性N，N-二芳基邻二胺的不对称催化合成却鲜有文献报道。最近，范青华等利用手性二胺钌/铱配合物作为催化剂，成功实现了简单易得的喹啉醛76与苯胺衍生物的分子间还原胺化/不对称氢化串联反应，以高达95%的收率和高于99%的对映选择性制备了一系列大位阻手性N，N-二芳基邻二胺化合物77（图5-34）[48]。通过控制实验，他们证实了该串联反应是先经过分子间还原胺化反应，再进行喹啉环的不对称氢化反应。此外，所得的大位阻手性N，N-二芳基邻二胺化合物77通过一步简单转化，即可获得大位阻N，N-二芳基氮杂卡宾盐78。同时，所制备的大位阻手性邻二胺配体和大位阻手性氮杂卡宾配体分别可以成功地应用于钯催化的不对称Suzuki偶联反应和钌催化的不对称开环烯烃复分解反应中（图5-35）。
图5-34 手性二胺钌/铱配合物催化的分子间还原胺化/不对称氢化串联反应
图5-35 大位阻手性邻二胺配体和大位阻手性氮杂卡宾配体在不对称催化氢化中的应用
