6.3.2 对映-贝壳杉烷类二萜天然产物的全合成
四环二萜，就是由四个异戊二烯单元组合而成的四环化合物。四环二萜主要包括对映-贝壳杉烷（ent-kaurane）、对映-贝叶烷（ent-beyerane）、对映-绰奇烷（ent-trachylobane）、对映-阿替生烷（ent-atisane）等。
香茶菜属（Isodon）二萜是一类结构复杂的多环活性天然产物，迄今为止，人们已分离并鉴定出1000多种该家族天然产物。与诸多二萜天然产物一样，其生源合成是从香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）出发，通过一系列酶促环化反应得到共同的生源前体，随后通过碳正离子重排得到已知的香茶菜属二萜结构，包括ent-kaurane型、jungermannenone型和ent-beyerane型。生源推测，不同类型香茶菜属二萜的骨架之间的转化也是通过碳正离子重排实现的。例如，最初的生源合成途径认为，jungermannenone型是由ent-kaurane型通过两种可能的碳正离子重排而来。受到生源假设的启发，我们开始着手研究ent-kaurane骨架到jungermannenone骨架的重排转化。我们首先以化合物55为模型底物，经过大量的条件筛选，最终发现在302nm的紫外光照射下，化合物55以33%的收率转化为目标产物56，目标产物56在相同的条件下以52%的收率转化为化合物55（图6-12）。该紫外光引发的[3.2.1]桥环骨架重排可能通过β，γ-不饱和酮的1，3-酰基迁移实现。
图6-12 紫外光引发的[3.1]桥环骨架重排
由此我们推测，ent-kaurane骨架和jungermannenone骨架可以通过后期的紫外光引发的[3.1]桥环骨架重排来实现相互转化，并且可能在太阳光下自发地发生，这为香茶菜属二萜提供了一种可能的生源合成途径。为了证实这一猜想，我们开始着手于复杂的ent-kaurane型二萜和jungermannenone型二萜的全合成。下面我们针对这些复杂萜类天然产物的全合成及其可能的生源合成途径的验证工作进行详细阐述。(https://www.daowen.com)
如图6-13所示，我们从商业可得的醇59开始，通过3步反应得到了醛63，经过对映选择性的SOMO自由基环化反应以78%的收率和85%的对映选择性得到了化合物65，经过一次重结晶后的对映选择性可以提高至96%，并且通过单晶确定了绝对构型，化合物65随后通过5步反应得到了烯炔中间体69，经过自由基还原环化反应构建出ent-kaurane骨架产物70，最后通过氧化切断环外双键和α-亚甲基化完成了ent-kaurane型二萜（+）-ent-kauradienone（57）的首次不对称合成。（＋）-ent-kauradienone（57）经过选择性的Luche还原反应后得到了关键ent-kaurane型中间体72。在254nm的紫外光照射下，其能够以58%的收率顺利得到jungermannenone型二萜（-）-jungermannenone C（58）并回收28%的原料72。在365nm的紫外光照射下，（-）-jungermannenone C（58）能够以21%的收率得到72并回收71%的原料58。为了进一步验证ent-kaurane型二萜和jungermannenone型二萜的生源关系，我们直接用太阳光照射72和58，发现两者仍可以顺利地相互转化。至此，我们分别以12步和14步高效完成了（+）-ent-kauradienone（57）和（-）-jungermannenone C（58）的首次不对称全合成，整个合成路线中没有使用任何保护基团。此外，从72和58在太阳光下可相互转化来看，72也有可能是天然产物[18]。
图6-13 ent-kaurane型二萜和jungermannenone型二萜的全合成路线
我们分别以12步和14步完成了香茶菜属（Isodon）二萜（+）-ent-kauradienone（57）和（-）-jungermannenone C（58）的首次不对称合成。整个合成路线中没有使用任何保护基团，并且在合成过程中使用了三次基于自由基化学的反应，其中包括后期的光照[3.1]桥环骨架自由基重排反应。该反应被应用于一系列萜类天然产物及其类似物的后期骨架重排中，这表明其具有良好的适用性和官能团耐受性。该发现揭示了紫外光引发的自由基重排可能是该类天然产物真正的生源合成路径，丰富了我们对于萜类天然产物生物合成多样性的认识，也为自由基化学在天然产物化学合成中的广泛应用提供了新的指导思路。
