6.3.3 石松生物碱类天然产物的全合成
石松（Lycopodium japonicum）及其近缘植物被当作药用植物来治疗疾病具有悠久的历史。作为我国传统中药材，石松类植物（如玉柏、石松、千层塔等）具有祛风除湿、舒筋活络的功效，主要可治疗关节疼痛、屈伸不利、消肿止痛、风湿腰腿痛、跌打损伤、刀伤、烫火伤等。美洲的土著部落和欧洲的凯尔特人也会使用此类植物[如东北石松（Lycopodium clavatum）]作为药材来治疗某些疾病。石松生物碱就是从该类植物中分离得到的一类结构复杂多样且具有潜在药用价值的天然生物碱。1881年，德国化学家Böddeker从植物扁枝石松（Lycopodium complanatum）中分离得到了第一个石松生物碱lycopodine。迄今为止，已经有300多种该类天然产物被分离并鉴定出来[19]。自1972年中国首次报道中药千层塔（Huperzia serrata）中所含的生物碱——石杉碱甲（Huperzine A，Hup A）在动物试验中有松弛横纹肌的作用后，研究人员后续又发现Hup A是一种高效、低毒、可逆、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于改善记忆力，治疗重症肌无力和老年性痴呆等疾病，并对抑制有机磷酸中毒有一定功效。如图6-14所示，其制剂石杉碱甲片（哈伯因）已在国内上市，主要用于治疗老年人记忆减退和早年痴呆等。
图6-14 中药千层塔、石杉碱甲及其制剂石杉碱甲片
石松生物碱的基本骨架主要是C16N或C16N2组成的三环或四环化合物，也有少量是C27N3或少于C16的骨架。根据石松生物碱的分子结构和生源合成途径，可以将它们分为四种类型，分别命名为lycopodine、lycodine、fawcettimine和phlegmarine，代表化合物分别是lycodine （74）、lycopodine （75）、fawcettimine （76）和phlegmarine （77）（图6-15）。其中，lycopodine （75）经骨架重排可以转变为fawcettimine （76）。
图6-15 石松生物碱的四种骨架代表化合物
石松生物碱的结构新颖、环系复杂多变，并且具有潜在的药理活性，从而吸引了众多合成化学家投入该类分子的全合成中。近些年来，我们围绕fawcettimine型和serratinine型石松生物碱的全合成做了大量工作，先后完成了近20个石松生物碱和非天然石松生物碱类似物的合成。下面将对我们的研究工作进行介绍。
2011年，我们报道了（+）-fawcettidine、（+）-fawcettimine和（-）-8-deoxyserratinine的集成全合成工作[20]。2012年，我们又完成了（+）-alopecuridine和（-）-lycojapodine A的集成全合成[21，22]。如图6-16所示，该合成路线的关键反应是串联的Michael-Aldol反应、分子内C-烷基化反应和以羟基为导向的SmI2频哪醇偶联反应。以手性烯酮78为初始原料，先经过Michael-Aldol反应得到80，接着脱除一级醇的硅基保护基并将其转化为甲磺酸酯、氧化二级醇、碘代得到81。然后在DBU的碱性条件下，发生分子内C-烷基化反应得到6/9螺环化合物82。在二氯甲烷/甲醇（10∶1）作溶剂的条件下，先用NaBH4立体选择性地还原C13位羰基为平伏键的羟基，接着氧化切断末端双键得到偶联前体83。随后经过SmI2介导的频哪醇偶联反应得到五元环产物84，其C4位的羟基是β构型。在二氯亚砜的作用下，发生分子内N-烷基化反应得到85，从而完成了6/5/6/5骨架的构建。最后用Zn/AcOH还原切断85中的C4—N键，同时脱去一分子水得到（+）-fawcettidine（87）；在乙醇作溶剂的条件下，用NaBH4立体选择性地还原C13位羰基得到（-）-8-deoxyserratinine（86）；在温和的SmI2/H2O的还原条件下，C4—N键被切断得到（+）-fawcettimine（76）。
图6-16 （+）-fawcettidine、（+）-fawcettimine、（-）-8-deoxyserratinine、（+）-alopecuridine和（-）-lycojapodine A的集成全合成路线
在研究立体选择性地还原C13位羰基为平伏键的羟基时，我们发现当甲醇作溶剂时，用NaBH4立体选择性地还原82的C13位羰基，主要得到的是羟基处于直立键的产物，再用TMS保护，接着臭氧切断末端双键成醛得到另一个偶联前体88。然后经过SmI2介导的频哪醇偶联反应得到顺式邻二醇89，其中C4位的三级羟基是α构型，与（+）-alopecuridine的C4位的羟基构型保持一致。随后脱除TMS保护，将两个羟基都氧化为羰基。最后用TFA脱除Boc保护得到最终的天然产物（+）-alopecuridine的三氟乙酸盐（90）。此后，我们开始探索（-）-lycojapodine A的仿生合成，在经过大量的条件筛选后，发现只有在TFA作溶剂的条件下才能得到（-）-lycojapodine A。当用DMP作氧化剂氧化（+）-alopecuridine时，可以以很好的收率（86%）得到（-）-lycojapodine A（91），从而完成从（+）-alopecuridine到（-）-lycojapodine A的仿生合成。
2014年，我们报道了（-）-lycoposerramine-U、（-）-serratinine、（+）-8α-hydroxyfawcettimine和（+）-serratezomine A的全合成工作[23]。如图6-17所示，与其他fawcettimine型石松生物碱不同的是，这几个石松生物碱的C8位氧化态都更高，并且都有一个羟基。(https://www.daowen.com)
从含TMS保护基的羟基的手性烯酮92出发，经过串联的Michael-Aldol反应和DMP氧化反应得到93，随后发生分子内C-烷基化反应得到6/9螺环化合物94，接着氧化切断末端双键得到95，然后通过安息香缩合反应得到6/5/9三环中间体97。与此前用SmI2介导的频哪醇偶联策略相比，此种构建五元环的合成策略更加高效。最后用SmI2还原脱去C4位的羟基，再在酸性条件下一并脱去TMS和Boc保护基，紧接着发生分子内Mannich反应得到（-）-lycoposerramine-U（98）。若从6/5/9三环骨架中间体97出发，先在二氯亚砜的作用下通过分子内N-烷基化反应得到6/5/6/5骨架99，再用NaBH4立体选择性地还原C13位羰基得到（-）-serratinine（100）；而用SmI2还原切断C4—N键则得到（+）-8α-hydroxyfawcettimine（101）。若从6/9螺环中间体96出发，先用NaBH4立体选择性地还原C13位羰基，然后用臭氧切断末端双键得到醛，紧接着用Pinnick氧化得到羧酸。在三氟甲磺酸酐的作用下，C13位的羟基与羧基发生内酯化，再在TFA的酸性作用下同时脱去TMS和Boc保护基，随后氨基与C4位羰基缩合形成亚胺，最后加入NaBH3CN还原亚胺可以一锅得到（+）-serratezomine A（102）。
同年，我们在此工作的基础上，又完成了（-）-huperzine Q、（+）-lycopladines B和C的高效集成全合成[24]。
图6-17 （-）-lycoposerramine-U、（-）-serratinine、（+）-8α-hydroxyfawcettimine和（+）-serratezomine A的全合成路线
如图6-18所示，从商业可得的103出发，经4步反应得到105，其关键步骤是中间体Lipase-PS催化的动力学拆分。然后用之前报道的合成策略构建6/9螺环中间体106，再通过全新的羰基-烯烃复分解反应完成6/5/9三环体系的构建，接着硼氢化氧化形成双键得到6/5/9三环中间体107。107在（+）-樟脑磺酸的作用下先发生C4位异构化和环化脱水，接着氢化脱除苄基得到108。接下来利用NBS介导的烯胺官能团化策略完成缩醛胺109的合成。最后用SmI2同时还原C5位的羰基和C14位的溴得到天然产物（-）-huperzine Q（110）。而从6/5/9三环中间体107出发，先还原脱去羟基上的苄基保护基，再用IBX将其氧化为羧酸的同时甲酯化，然后在（+）-樟脑磺酸作用下脱去Boc保护基，同时发生C4位异构化和环化脱水得到亚胺离子中间体，随后发生互变异构位得到烯胺111。接下来利用NBS介导的烯胺官能团化策略得到二烯胺112。最后用NaBH4立体选择性地还原五元环上的羰基得到天然产物（＋）-lycopladine B（114），而将（+）-lycopladine B乙酰化就可以得到另一个天然产物（＋）-lycopladine C（115）。
2017年，我们在前期工作的基础上设计了一条更简洁、高效的路线来合成关键的6/9螺环中间体106[25]。如图6-19所示，通过羰基-烯烃复分解反应来构建五元环骨架。在合成后期，通过脱保护/环化/逆Claisen缩合反应一步完成了缩醛胺和内酯环结构的构建。最终完成了天然产物lycopladine D C4位的差向异构体4-epi-lycopladine D的合成。
α，β-不饱和烯酮117和乙酰乙酸叔丁酯在手性有机小分子118催化下发生不对称的Robinson环化反应，然后保护羟基得到光学纯的烯酮（R）-105。其中，α，β-不饱和烯酮117可由苄氧基乙醛116经Horner-Wadsworth-Emmons反应来制备。经串联的Michael-Aldol反应后得到关环前体120，再经过氧化、C-烷基化关环得到6/9螺环中间体106。在完成6/9螺环中间体106的合成后，通过烯丙基的双键和C4位的羰基进行选择性的羰基-烯烃复分解反应来构建具有五元环环戊烯结构的中间体121，接着经硼氢化氧化装上5号碳上的羰基得到107。然后通过还原、氧化和碱性条件下C15位的差向异构化将C16位苄基保护的羟基转化为直立键的醛基。最后通过分子内Aldol反应和氧化反应完成五元环环戊酮结构125的构建，再经过脱保护/环化/逆Claisen缩合反应一步完成缩醛胺和内酯环结构127的构建，接着在NaBH4的还原条件下直接将C5的羰基还原成羟基得到天然产物lycopladine D C4位的差向异构体4-epi-lycopladine D（128）。
图6-18 （-）-huperzine Q、（+）-lycopladine B和C的集成全合成路线
图6-19 lycopladine D C4位的差向异构体4-epi-ycopladine D的合成路线
