6.3.4 杂合体天然产物（-）-incarviatone A的全合成
为了获得具有潜在镇痛和抗炎活性的化合物，张卫东课题组从传统中药红波罗花（Incarvilleadelavayi）中分离并鉴定出天然产物（-）-incarviatone A[26]。通过二维核磁共振谱（two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum，2D NMR）确定了其相对构型，绝对构型由生源假说和计算机模拟电子圆二色（circular dichroism，CD）谱确定。其含有新颖的多环骨架和8个连续的手性中心。关于（-）-incarviatone A的生源合成，张卫东课题组提出了一个可能的途径（图6-20）：iridodial 130氧化脱氢生成dehyroiridodial 131，两分子的dehyroiridodial 131经过Diels-Alder反应生成6/5双环化合物132，再经过氧化脱羧和芳构化得到二醛133；然后二醛133与另一个天然产物ent-cleroindicin F通过两次Aldol缩合反应构建四季碳中心，生成天然产物前体135；最后C15位羟基发生选择性的分子内Michael加成反应构建[2.2.2]桥环骨架，得到目标分子（-）-incarviatone A。
图6-20 （-）-incarviatone A可能的生物合成途径(https://www.daowen.com)
基于张卫东课题组提出的生源合成途径，我们通过使用4个可扩展且连续的C—H功能化反应以及仿生串联反应的策略来完成天然产物（-）-incarviatone A的全合成（图6-21）。我们从廉价易得的苯乙酸的邻位C—H键烷基化开始，在获得大量的底物137后，转向研究Rh（Ⅱ）催化的不对称C—H键插入反应，以构建手性二氢化茚结构。经过广泛的筛选，我们发现可以使用（+）-冰片作为手性助剂。在28g的反应量级上，仍可以保持93%的对映选择性获得所需的手性二氢化茚化合物139。接下来使用余金权课题组报道的C—H键活化方法对酸139进行C8位碘化。在广泛筛选了不同的钯催化剂和添加剂后，我们发现Pd（dppf）2Cl2是最佳催化剂。尽管收率不是很高，但是以克级回收的起始原料为基础的收率是可以接受的。经过3步化学转化，从酸140中以70%的总收率获得了化合物141。然后使用Hartwig课题组报道的C—H键活化方法将3g规模的化合物141以56%的收率转化为化合物142。再经过3步化学转化后，顺利地制备了羟醛缩合前体142。最后，我们对仿生串联过程进行了广泛的筛选。化合物142通过进行TBAF介导的TBS脱保护、oxa-Michael加成和分子内Aldol缩合三步串联反应得到化合物143，接着通过Suzuki偶联反应得到天然产物（-）-incarviatone A（129）[27]。
我们详细介绍了关于（-）-incarviatone A的合成研究。通过程序性的C—H键活化反应完成了手性二醛片段的合成，其中我们首次发展了通过Rh（Ⅱ）催化的不对称C—H键插入反应来构建手性二氢化茚结构。经过生源假设启发的一系列失败探索后，我们最终利用仿生串联反应一步完成了（-）-incarviatone A的合成。通过精细的条件控制，我们对串联反应过程进行了充分的研究，在此基础之上，更高效地通过一锅法反应合成了（-）-incarviatone A。
