7.2.1　S_NAr反应

芳香族亲核取代（S_NAr）是修饰芳香环的重要手段之一，目前在药物化学研究中应用十分广泛。由于芳环亲核直接加成后的Meisenheimer中间体可被成功分离和表征，化学家之前普遍认为S_NAr反应通过分步的加成-消除机理进行。2018年，Jacobsen等利用实验和计算化学相结合的方式系统地研究了S_NAr反应的机理^[3]。在实验上，他们使用了较为新颖的¹²C/¹³C定量方法，即使用¹³C/¹⁹F偶合在核磁共振谱上产生的卫星峰来对中间体的浓度进行定量。相比于传统的Singleton定量方法^[4]，其灵敏度更高、更加省时。在计算上，他们使用B3LYP-D3（BJ）方法和jun-cc-pVTZ基组对C—F键进行了扫描，并据此深入探讨了势能面上是否存在Meisenheimer中间体的问题。

经过研究，他们发现S_NAr反应既可能经历分步机理也可能通过协同机理实现（图7-1）。这主要是由反应物的结构特征决定的。对于芳环上的亲核取代反应，只有当存在强吸电子取代基（如硝基）并且氟原子是亲核基团或离去基团时，才会发生分步机理（反应A）。对于吡啶、吡嗪和嘧啶这类芳杂环上的亲核取代反应，反应经历协同机理，其过渡态具有Meisenheimer结构（反应B）。而反应C则位于协同和分步的边界上，既可以看作是具有长寿命过渡态的协同反应，也可以看作是经历短寿命中间体的分步反应。这主要是由于其中间体既可以被强吸电子基团稳定，也可以由于有好的离去基团而被去稳定化（图7-1）。

图7-1 S_NAr反应机理类型(https://www.daowen.com)

他们还利用定量Marcus理论来对上述反应模式进行了表述。当Meisenheimer复合物的能量低于反应物和产物的交叉点时，如反应A的模式，将会产生分步机理。反之，为反应B中的协同机理。如果一个稳定的阴离子连接一个好的离去基团，就变成了反应C的模式，该复合物为弱的极小点或肩头点。他们将反应B中的过渡态称为Meisenheimer过渡态，并认为轨道上C—F键的形成是由于F^-的孤对电子填到了C═N键的π^*轨道上，而C—Br键的断裂是由于N的孤对电子填到了Br的σ^*轨道上（图7-2）。

图7-2 Marcus曲线对于三种反应模式的分析及协同过渡态的轨道分析

此外，他们还研究了相关的120个S_NAr反应，计算化学预测其中99个S_NAr反应（82.5%）都是经历协同机理，这说明协同的S_NAr反应其实非常普遍。这个广泛又细致的研究给了化学家对于S_NAr反应机理和有机化学反应机理研究方式以全新的认识。