7.2.3　手性磷酸催化的不对称Ugi反应

Ugi反应是利用羰基化合物、异腈、羧酸和胺四种组分通过一锅法构建二肽类似物的经典反应，具有原料易得、原子经济性高的优点。由于兼容各种取代基，Ugi反应被广泛用于药物筛选和生物活性中间体的合成。但是自20世纪60年代被发现以来^[6]，关于其立体化学的问题始终未能解决，这阻碍了其在手性药物合成中的应用。2018年，谭斌课题组通过手性磷酸（CPA）催化剂成功实现了一锅法的不对称Ugi反应（图7-4）^[7]。Houk等^[7]利用计算化学详细研究了该反应中手性磷酸催化剂的活化模式和对映选择性决定步的过渡态结构（图7-5）。

图7-4 手性磷酸催化的不对称Ugi反应

DFT计算显示，手性磷酸和羧酸通过氢键形成的二聚体具有双重作用，一是增加乙酸羰基氧的亲核性，二是增加磷酸的酸性。随后，手性磷酸可以通过氢键活化胺和醛预形成的亚胺。Houk等利用密度泛函理论计算考察了不同分子之间的结合模式，发现异腈对活化的亚胺进行亲核进攻经历TS1所需的能垒最低，仅为15.7kcal/mol，这一步骤也是决定对映选择性的关键步骤。在有利的过渡态结构中，芳基适合进入手性磷酸上环己基六元环所形成的口袋中。由于不同底物中的芳基取向不同，当使用烷基醛酮底物时，R型的过渡态比S型的过渡态低1.9kcal/mol；而当使用芳香醛酮底物时，R型的过渡态比S型的过渡态高1.2kcal/mol。计算化学上认为，非共价相互作用在此时起到决定性的作用，可以解释这两类底物在实验上为什么生成不同构型的产物。(https://www.daowen.com)

图7-5 Ugi反应关键机理